武漢病毒所等揭示單純皰疹病毒誘發(fā)鐵死亡及病毒性腦炎的機(jī)制

近日，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員周溪、邱洋團(tuán)隊(duì)，廣州市婦女兒童醫(yī)療中心教授徐翼團(tuán)隊(duì)以及廈門大學(xué)教授林樹(shù)海團(tuán)隊(duì)在mBio上在線發(fā)表了題為Herpes Simplex Virus 1-Induced Ferroptosis Contributes to Viral Encephalitis的合作研究成果。該研究首次證實(shí)了單純皰疹病毒1型（HSV-1）可以誘發(fā)鐵死亡，并揭示HSV-1誘發(fā)鐵死亡的分子機(jī)制及鐵死亡在病毒性腦炎中的作用。

鐵死亡是一種非凋亡形式的程序性細(xì)胞死亡，依賴于鐵介導(dǎo)的脂質(zhì)自由基的形成和積累。該研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)HSV-1感染人的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和小鼠腦部組織后可以檢測(cè)到鐵死亡的特異性指標(biāo)，從而證明HSV-1可以誘發(fā)鐵死亡；并發(fā)現(xiàn)HSV-1通過(guò)降解Nrf2蛋白，抑制下游抗氧化基因，從而擾亂細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生機(jī)制。隨后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步深入探究了HSV-1抑制Nrf2的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)HSV-1通過(guò)泛素化-蛋白酶體途徑降解Nrf2表達(dá)，其泛素化途徑依賴于Keap1蛋白，并確定此泛素化類型是K48泛素化。

此外，研究團(tuán)隊(duì)在HSV-1小鼠腦炎模型中確定了HSV-1誘發(fā)的鐵死亡與病毒性腦炎的發(fā)生過(guò)程密切相關(guān)，使用鐵死亡抑制劑（Fer-1）或蛋白酶體抑制劑（MG132）抑制Nrf2表達(dá)可以有效地抑制HSV-1型腦炎的發(fā)生；同時(shí)，鐵死亡引發(fā)HSV-1型腦炎的機(jī)制是通過(guò)激活PTGS2/PGE2通路，使用PTGS2抑制劑（IND）可以有效抑制HSV-1導(dǎo)致的多種炎性因子表達(dá)。該研究闡述了HSV-1誘發(fā)鐵死亡的分子機(jī)制，為HSV-1型腦炎的發(fā)病機(jī)制提供了新的見(jiàn)解。