醫療器械監管科學發展現狀與啟示

弓志軍，程云章

1.國家藥品監督管理局高級研修學院，北京 100073；2.上海理工大學 醫療器械學院，上海 200093

引言

隨著科學技術的蓬勃發展，前沿技術不斷應用于各個領域，監管的復雜性和難度不斷提升，隨之而來的是隱藏在監管過程中的各種風險，與此同時，社會大眾更期望政府監管在社會事務中能有效預見并評估風險。監管機構和監管對象也逐漸認可，在社會事務以及政府決策中，科學信息正扮演著越來越重要的角色，只有依靠科學信息才能使監管行為變得更高效[1-6]。在這樣的社會環境下產生了監管科學。監管科學是由美國哈佛大學教授Jasanoff[7]首次提出，其將監管科學作為一個區分于現有研究科學的標志。同時監管科學概念的誕生與運用離不開醫療器械、食品、藥品、環境安全等領域，原因為這些領域與生命安全、環境安全等密切相關，更需要做到科學有效地監管[8]。

監管科學的誕生與發展對監管機構與監管對象均有重要的意義。一方面，對于監管機構來說，監管科學將更多地利用科學信息為監管決策提供理論支撐[9]，以優化監管行為，利于實現專業領域的有效監管，其可以對監管行為進行高效的科學性評估。同時監管科學通過利用信息技術、生物工程技術、電子技術等，結合醫療器械、食品、藥品等有關專業領域知識，建立完整、高效的評價體系，提升產品審評審批效率，創新監管工具[10]，制定可追溯的決策依據[7]，使得監管行為更加有據可依。另一方面，監管科學將基礎科學研究與公共社會有機地結合，利用科學準確的決策做到基礎研究成果應用的高效普及，加快了創新產品的上市速度，縮短了行業的生產研發周期，助力打通產學研的環節壁壘，推動產業的發展[7]。

1 醫療器械監管科學

1.1 監管科學的定義

Jasanoff[7]將監管科學定義為監管決策提供服務的科學和技術的知識體系，并提出在政治決策的過程中，應結合科學研究成果，使用理論信息對監管行為進行評價與指導，最后將科學的指導結果制定為相應的法律法規。這個定義對后續監管科學產生了深遠的影響，后續其他專業領域的定義都參照了Jasanoff的這一觀點。基于對監管科學的不同認識，不同專業領域內的研究學者及監管機構對監管科學的含義界定也不盡相同。

1991年FDA確定醫藥監管為21世紀重點推動的學科，FDA根據實際需求，在Jasanoff的基礎上提出了監管科學的定義，即一門對所有FDA管控產品進行安全、功效、質量和性能等評價而建立起來的新工具、新標準和新方法的學科[11]。此外，歐洲藥品管理局在前者的基礎上，引入了社會因素[12-13]，將監管科學定義為適用于評估醫藥產品質量、安全性和有效性的一系列科學學科，并在整個藥物生命周期內為監管決策提供信息，強調監管科學是基礎科學與社會科學的結合體。我國醫藥監管部門則更加重視監管科學在監管行為中的指導作用，認為監管科學是優化監管行為的科學基礎[14]。

美國將監管科學視為一門基礎科學，我國目前更強調監管科學在實際決策過程中發揮的作用，歐盟則賦予了監管科學更多的政治含義，總的來說，監管科學是一門誕生于實際應用的科學，但是其同樣強調科學理論方法在監管決策中的作用[15]。

1.2 醫療器械監管科學

醫療器械與藥品共同組成了保障人類健康的必需品和健康產業的重要物質基礎[16]。隨著醫療器械產業的快速增長以及創新型醫療器械類別的更新迭代，醫療器械的監管能力受到了巨大的挑戰。面臨的主要問題包括：如何科學高效地實現醫療器械的評價，從而安全地加速醫療器械的上市過程；如何利用現代科學知識為醫療器械的監管監督提供可靠的理論等，解決這些問題離不開醫療器械監管科學理論的研究以及醫療器械監管科學評價體系的建立。

醫療器械監管科學可理解為由物理、化學、計算機、材料等自然學科與法學、管理學等社會科學融合而成的交叉學科，其作用主要是通過理論指導降低醫療器械安全風險、保證產品的安全性和有效性。醫療器械監管科學研究核心是將科學理論結果合理地運用于醫療器械全生命質量周期的監管，并為相關法規政策提供理論依據，其可以有力地連接基礎科學研究與監管法規，鼓勵醫療器械創新，加快創新醫療器械落地，推動醫療器械的科學監管。

因此，醫療器械監管科學是監管科學與醫療器械的結合，醫療器械監管科學的研究不能脫離監管科學，醫療器械的科學監管是醫療器械監管科學的深耕領域[17]。

2 國外醫療器械監管科學研究現狀

近年來，美國、歐盟、日本等醫療器械制造大國或地區均將監管科學列為重點發展計劃，這些國家和地區的政府都大力推動監管科學發展。在醫療器械監管科學研究的方向中，FDA醫療器械和輻射健康中心側重于無源醫療器械、醫學影像與光學器械、有源醫療器械、計算機模擬等四大類的10個細分領域進行相關監管科學研究[18-21]。歐盟確立了2025年監管科學研究的關鍵目標[22]，重點研究基因治療和體外診斷試劑的全生命質量周期監管，其醫療器械領域主要跟隨美國的研究路徑。日本組建了監管科學中心，推動政治因素、學術因素、產業因素的聯合,建立政策鼓勵推動、學術研究發展、產業人才培養的有益機制，并發布了《國際藥事監管協調策略-監管科學倡議》，以便快速地向社會大眾傳播更科學、更合理的藥品和醫療器械的理念[23]。韓國重點針對重新建立韓國醫療器械產品不良事件監控系統、信息收集系統，強化對上市后醫療器械產品不良事件信息的收集工作[24-25]；加速與國外產品具有數據一致性的國內產品的上市等；研究產品生產質量保障的科學方法；設計有源器械的安全性科學評價方法論研究[26]。

各國或地區在醫療器械監管科學上的規劃和研究方向各具特色，既側重于加快采用新技術的醫療器械上市，又結合本國或本地區的特點，通過監管科學解決監管過程中面對的關鍵問題，從而進一步推動醫療器械產業的快速發展。美國作為最早研究監管科學的國家，具有明顯的先發優勢，監管科學研究成果已經大量用于醫療器械上市前審批和上市后監管，取得了顯著的成效。歐盟、日本和韓國在提升監管體系效率、建立合理公平的監管評價體系等方面也開展了大量工作。監管科學已融入到各國醫療器械監管體系中，成為監管體系不可或缺的組成部分，這也進一步詮釋了監管科學在促進醫療器械創新和推動醫療器械產業發展的重要價值。

3 我國醫療器械監管科學發展的啟示

3.1 監管部門加快推動監管科學成果的應用

通過監管科學研究，可以開發一批新工具、新標準和新方法，能夠在監管決策中起到重要的科學支撐作用，從而提升監管效能。創新醫療器械審評審批是各國監管機構重點關注的領域，當前人工智能、新材料等在醫療器械中的應用越來越廣泛，這些創新醫療器械往往具有設計原理復雜、設計形式多樣等特點，且其同時受到醫療器械產品開發周期長、迭代快這一共性的影響，導致創新醫療器械的審評審批周期較長。監管部門作為醫療器械設計、研發、臨床試驗、上市、上市后不良信息等全生命質量周期信息的獲取者，可充分整合信息資源與優勢，分析醫療器械數據，實現醫療器械的全生命質量周期監管的全覆蓋，監管部門可利用科學信息技術開發新的審評審批工具，拓寬數據獲取來源，提升審評效率。針對醫療器械上市后的不良事件數據，可設計開發創新的數據挖掘工具以便于整理不良事件報告中的非結構化文本數據。除此之外，可以整合患者結果的臨床數據與其他信息源，如上市前臨床試驗數據、循證醫學文獻數據等，設計預測性安全評估工具。對于真實世界數據以及臨床醫學文獻的信息挖掘，結合人工智算法，通過語義識別，進行數據文本的搜集。

目前隨著臨床試驗設計不斷優化以及試驗臨床指標的變化，越來越多的臨床試驗數據具備了數據量大、數據指標復雜的特點。為高效地規范、分析這些數據，醫療器械監管科學部門應開發新型數據信息模型，以實現規范數據標準，同時增加模型的靈活性與穩定性。新型模型可以將科學數據數量和復雜性的增長帶來的數據分析強度降到最低，提升資源整合效率，加快臨床試驗結果的分析，提升創新器械的審批審評效率，從而促進醫療器械產業快速發展[27]。

3.2 科研機構加大監管科學工具的開發

監管科學工具的開發與最新技術的應用密切相關，高校和企業的研究機構均可以在新技術應用的同時，不斷開發醫療器械監管科學新工具。例如，在新材料領域，隨著材料、技術的演變與創新，創新的無源植入醫療器械往往具有更好的生物相容性，這就要求長期的驗證結果為審評審批提供理論依據，但是傳統的材料、機械等評價方法已經無法滿足臨床測試的標準，落后的評價方法也延緩了創新醫療器械的上市步伐。另外，創新人工智能醫療器械也存在自主學習、自主升級的特點，固定時間內的臨床試驗也無法完整評估其動態變化后帶來的潛在風險，且由于人工神經網絡的結構特殊性，其網絡學習重點、特征評價指標往往處于“黑盒狀態”，造成了使用傳統的評價方法對人工智能醫療器械評價會帶來局限性，這就要求需要設計更加智能化的臨床試驗評價方法以及真實世界證據等驗證方法。

在臨床實驗數據方面，對于需要長時間臨床驗證結果的，應科學選取新的臨床有效性評價指標，剔除統計分析的偏差，進而合理模擬與評估器械的臨床效果，建立新型統計模型和統計學方法，以得到對醫療器械更為準確的有效性評價。除了臨床試驗數據，醫療器械監管還涉及大量臨床上的觀測性數據，以及產品上市后的真實世界數據。上市后的臨床使用數據能對醫療器械的安全性和有效性進行進一步補充，因此需要開發能夠整合臨床試驗數據與上市后真實世界數據的統計分析方法[27]。科學的統計分析方法可以從醫療器械的全生命質量周期上準確地把握醫療器械的監管動態，合理評估醫療器械的安全性與有效性，因此需依托各方專業力量，設計優化適用于創新醫療器械監管的統計與分析方法。

3.3 高等院校加強監管科學學科體系構建

監管科學的建設離不開學科體系建設和專業人才培養。學科體系是以知識結構、科學分工為基礎的學科設置、專業劃分和學術機構的組成體系[28]，醫療器械監管科學學科體系的建設有助于為醫療器械監管機構輸送人才，推進醫療器械監管科學的基礎學術研究，促進實踐與理論的有機結合。

近年來，國家藥品監督管理局高度重視醫療器械監管科學學科發展，推動監管科學行業人才的培養。具備監管科學研究基礎的高校也在政府機構的指導下進行了學科建設與人才培養的探索，具體內容見表1。

表1 監管科學學科建設探索

除高校的學科建設之外，相關監管部門也應意識到結合高校的學術資源優勢，促進研究基地與高校的合作。2019年5月，國家藥品監督管理局啟動實施中國藥品監管科學行動計劃，并確定首批9個重點研究項目，該計劃明確了要依托高校、科研機構建設監管科學研究基地，開展監管科學研究，截至目前，該項計劃中確定的人工智能醫療器械安全有效性評價研究等4個醫療器械研究項目已取得一定成效，這些研究成果有力地助推了醫療器械科學監管和產業發展[29-30]。2021年6月，國家藥監局確定并發布了第二批中國藥品監管科學行動計劃，10個重點項目中包含了醫療器械安全性有效性和質量控制評價研究、罕見病治療藥物、創新和臨床急需醫療器械評價方法研究等7項涉及醫療器械監管方法的重點項目，展現出國家藥監部門發展醫療器械監管科學研究的決心[31]。隨著醫療器械監管科學學科體系的逐漸完善與研究基地的良好發展，我國醫療器械監管科學領域將會涌現出許多優秀人才，這些人才也將成為醫療器械行業發展的強大推力。

3.4 監管機構和科研機構加深監管科學的國際合作和交流

為更好地發展醫療器械監管科學體系，監管機構、高校和研究機構都應積極參與國際監管科學活動，在傳播學術成果和價值理念，增強國際話語權等方面，向監管科學研究的先發國家借鑒寶貴經驗，加強國際溝通與合作，進一步提升在國際醫療器械監管機構論壇中的話語權[29,32-33]。以我國的“一帶一路”倡議為契機，加強監管科學的國際交流和推廣，為國際規則的制定提供中國智慧。依托我國監管體系與學術資源，大力推動醫療器械監管科學研究，培養醫療器械企業及行業學會、專家學者、高校研究團體溝通交流的有利環境，形成監管科學與醫療器械產業、基礎理論研究的優良互補與相互促進，進而更好地在國際、國內頻繁交流的大環境下充實監管科學研究經驗，優化監管科學研究方法，建設監管科學學科體系，不斷提升我國醫療器械監管的國際影響力。

4 總結與展望

醫療器械監管科學對于保障醫療器械安全有效，促進醫療器械產業快速發展有重要推動作用，全球主要國家和地區都在積極開展監管科學的研究和探索。我國醫療器械監管科學發展處于起步階段，監管科學的理論體系和架構還在逐步完善。醫療器械自身的特點決定了需要開發大量聚焦于特定技術領域的監管科學新工具、新方法和新標準，從而加強醫療器械全生命周期的監管。隨著我國醫療器械監管科學研究的開展和應用實踐的經驗積累，在監管科學的支撐下，醫療器械產業將會快速發展，進而提升醫療器械的安全性和有效性。

隨著監管科學的研究發展，必須時刻結合我國社會發展的具體情況，以問題為導向，科學有序地推進監管科學的研究以及實際應用。發展監管科學是推動政策制定合理化的重要動力，是把握高精尖產業發展的重要抓手，也是保障人民群眾知情權和選擇權的重要基礎。醫療器械監管科學的發展更應引起重視，原因為醫療器械與人民群眾健康息息相關，只有堅持以人民群眾生命健康為中心，時刻關注人民群眾的生命健康，優先解決監管過程中存在的痛點，創新醫療器械的審評審批方法，開發醫療器械監管工具，優化監管審批流程，才能更好地促進醫療器械產業的發展，加快研究成果轉化，提高成果轉化質量。針對監管科學的基礎研究，要充分利用高等院校的學術資源，緊扣國家藥監局的科學行動計劃，依托高校，創建科研基地，動態掌握監管科學的前沿方向，合理攻克研究難點，同時結合醫療器械產業資源，加速產學研一體化趨勢，推動醫療行業向著又好又快的方向發展。此外，還應充分把握國際交流機會，參與制定國際監管政策，借鑒發達國家的先進經驗，摸索出一條適合中國特色的監管科學發展之路，在國際舞臺上展現中國監管科學的智慧，推廣我國發展成果。隨著監管科學研究的進展與學科體系的逐漸完善，我國醫療器械監管科學體系將更完善，進而實現保障人民生命健康，打造“健康中國”的目標。