Copeptin在肥胖兒童中升高并與胰島素抵抗密切相關

李 華，尹春燕，肖延風，李宏剛

(1.西安市兒童醫(yī)院，陜西 西安 710399；2.西安交通大學第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 710004；3.臨潼區(qū)婦幼保健院，陜西 西安 710600)

過去幾十年，隨著肥胖發(fā)病率逐年上升，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)越來越受到人們的關注。IR是脂肪肝、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病及多囊卵巢綜合征等眾多疾病的核心環(huán)節(jié)及基礎[1]。研究發(fā)現(xiàn)，超過一半以上的肥胖兒童存在IR。因此，在兒童中，肥胖仍是IR發(fā)病的最主要危險因素[2]。然而，從肥胖進展為IR的機制仍不十分清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，許多肽類激素在肥胖患者體內發(fā)生顯著改變，這些肽類激素及其受體共同控制能量代謝并參與肥胖相關疾病的發(fā)生及進展。Copeptin是在壓力應激情況下釋放的一種具有39個氨基酸的糖肽，是前加壓素(pre-proAVP)C末端的裂解產物，與血漿中的AVP水平密切相關[3]。目前為止，有關Copeptin的研究大多數(shù)集中在動物及患有肥胖癥和1型和/或2型糖尿病的成年人中[4]，只有極少數(shù)研究對肥胖兒童血清Copeptin與代謝異常進行了研究[5]。因此，本研究旨在探討血清Copeptin在肥胖兒童中的作用并分析Copeptin與其他生化參數(shù)之間及人體測量學指標之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2018年9月至2019年9月就診于西安交通大學第二附屬醫(yī)院小兒內分泌與遺傳代謝門診的80名身體質量指數(shù)(body mass index,BMI)≥95百分位數(shù)的肥胖兒童作為肥胖組，以及同期在門診進行健康查體的40名BMI<85百分位數(shù)的健康兒童作為對照組。所有肥胖兒童根據(jù)HOMA-IR進一步分為肥胖-IR組及非IR組。本研究符合醫(yī)學倫理學標準，并經(jīng)我院倫理委員會批準，所有對患兒的檢測均獲得患兒監(jiān)護人知情同意。

1.2 方法

1.2.1 人體測量學指標

晨起空腹狀態(tài)下，所有研究對象脫掉鞋及外套后，用體重秤測量體重，身高儀測量身高，分別精確至0.1kg和0.1cm。BMI計算公式：體重(kg)/身高(m)2。腰圍和臀圍測量精確到0.1cm。收縮壓(systolic blood pressure，SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)使用OMRON 705 IT血壓計測量，分別測量3次，取平均值。

1.2.2 生化指標檢測

禁食12h后采集兒童血液，用全自動分析儀測量空腹血糖、血脂。雙抗體放射免疫分析法測定血清胰島素水平。采用酶聯(lián)免疫法測定血清Copeptin水平(USCN生命科學公司)。

1.2.3 IR的定義

HOMA-IR=空腹胰島素(μU/mL)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。兒童IR定義為：青春期前HOMA指數(shù)值>2.5，青春期>4.0[6]。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 肥胖組與對照組兒童代謝指標及Copeptin水平比較

肥胖組與對照組兒童年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；肥胖組患兒的BMI、體重指數(shù)標準化分值(SDS-BMI)、腰圍、體重、腰圍/身高比、腰臀比這些人體測量學指標顯著高于對照組(P<0.05)。此外，與對照組相比，肥胖組患兒的血壓、空腹胰島素、HOMA-IR、三酰甘油、總膽固醇這些代謝指標顯著升高(P<0.05)，肥胖組兒童血中Copeptin水平顯著升高(P<0.05)，見表1。

表1 肥胖組與對照組兒童代謝指標及Copeptin水平比較Table 1 Comparison of metabolic indexes and Copeptin levels between the obesity group and the control

2.2 IR組與非IR組患兒血清Copeptin比較

比較肥胖兒童中IR組與非IR組Copeptin水平，發(fā)現(xiàn)IR組患兒血清中Copeptin與對照組相比顯著升高，t=3.894，P<0.05。見圖1。

圖 1 肥胖兒童IR組與非IR組患兒血清Copeptin比較Fig.1 Comparison of serum Copeptin between IR group and the non-IR group

2.3 Copeptin與肥胖兒童人體測量學指標及代謝指標的相關性分析

采用皮爾遜相關及偏相關分析了Copeptin與肥胖兒童人體測量學指標、代謝指標的相關性，見表2。結果表明，Copeptin與體重、BMI、SDS-BMI、腰圍和腰圍/身高比之間呈顯著正相關(P<0.05)；而與年齡、腰臀比之間無相關性(P>0.05)。另外，Copeptin與HOMA-IR、舒張壓呈正相關。以年齡、性別和SDS-BMI作為校正因素，在偏相關分析中矯正上述因素后，發(fā)現(xiàn)胰島素、HOMA-IR、DBP仍與Copeptin仍顯著正相關，r值分別為0.195、0.189、0.227，P<0.05。

表2 肥胖患兒Copeptin水平與人體測量學指標及代謝指標的相關性分析Table 2 Correlation between Copeptin level and anthropometric and metabolic indexes in obese children

2.4 肥胖兒童HOMA-IR與Copeptin及代謝指標之間的關系

在多元線性回歸分析中，以肥胖兒童的HOMA-IR作為因變量，以SDS-BMI、腰圍、腰臀比、三酰甘油、血糖、SBP、DBP、Copeptin作為自變量。結果顯示，除SDS-BMI、腰圍外，Copeptin是肥胖兒童HOMA-IR的獨立危險因素，β=0.235，P<0.05，見表3。

表3 多元線性回歸評估肥胖兒童HOMA-IR與Copeptin及代謝指標之間的關系Table 3 Multiple linear regression was used to evaluate the relationship between HOMA-IR,Copeptin and metabolic indexes in obese children

3 討論

IR是眾多代謝性疾病最早的表現(xiàn)，隨著兒童肥胖發(fā)病率的逐年升高，IR已經(jīng)成為危害兒童健康的重要危險因素，因此，尋找肥胖兒童IR的早期生物標志物對于預防IR尤為重要。近期研究發(fā)現(xiàn)，肽類激素具有調節(jié)食欲、能量穩(wěn)態(tài)，增強血壓、炎癥和免疫活性的作用。近些年，人們在垂體及下丘腦中發(fā)現(xiàn)了許多激素肽，它們參與飽腹感并在維持體重中起重要調節(jié)作用。精氨酸加壓素(AVP)是最近發(fā)現(xiàn)的垂體及下丘腦分泌的肽類激素，AVP在控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)、IR的發(fā)病機制和糖尿病的進展中具有重要作用[7-8]。由于AVP的半衰期短及不穩(wěn)定，很難直接檢測到AVP。Copeptin是AVP C端的裂解片段，因此，是AVP釋放的穩(wěn)定的替代標志物，與AVP數(shù)量相同。在本研究中，我們認為Copeptin可能是預測IR的有效指標，因此，我們分析了Copeptin在肥胖兒童中的變化及其與IR之間的關系。

3.1 Copeptin與肥胖兒童IR密切相關

本研究發(fā)現(xiàn)Copeptin在肥胖兒童血清中顯著升高，進一步將肥胖兒童分為IR及非IR組，發(fā)現(xiàn)Copeptin在IR兒童中顯著高于非IR組。慢性應激狀態(tài)下，AVP通過V1a受體激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)，刺激皮質醇分泌，從而干擾胰島素的活性，刺激胰高血糖素分泌和糖原分解，進而促使血糖水平升高。小鼠的動物模型研究發(fā)現(xiàn)，小鼠缺乏V1a受體顯示出糖耐量受損，并隨著Copeptin水平的升高而逐漸進展為IR[9-10]。本研究結果與上述結果一致，說明Copeptin水平升高在IR中可能發(fā)揮著重要作用，可能促進了肥胖兒童向IR進展。

3.2 Copeptin是獨立預測IR的危險因素

在相關性分析中，我們發(fā)現(xiàn)在矯正年齡、性別及SDS-BMI后，Copeptin與IR指數(shù)密切相關；在多元線性回歸分析中，以HOMA-IR作為因變量，我們發(fā)現(xiàn)除SDS-BMI、腰圍等人體測量學指標外，Copeptin是獨立預測IR的危險因素。我們的數(shù)據(jù)表明Copeptin可以用作預測IR的可靠生物標志物，并可用作臨床實踐中的診斷工具。