中西醫結合應用于早期子宮內膜癌患者保留生育力治療后的助孕策略

章曉樂，齊聰，胡攀偉，閆曉彤，楊夢琪，張勤華，楊紅

(1.上海中醫藥大學附屬市中醫醫院婦科,上海 200071;2.上海中醫藥大學附屬曙光醫院婦產科,上海 201203)

子宮內膜癌(endometrial carcinoma,EC)是對育齡期女性危害極大的惡性腫瘤之一,IA期EC指腫瘤局限于子宮內膜或侵襲子宮肌層<1/2。IA期EC患者手術后5年無病生存期(disease-free survival,DFS)為97%,5年總生存期(overall survival,OS)為99%;年齡<40歲的EC患者占比3%～14%,隨著生育政策的調整,其中約70%的EC患者存在生育要求[1-2]。對于有生育要求的子宮內膜非典型增生(atypical endometrial hyperplasia,AEH)或IA期EC患者,孕激素聯合宮腔鏡手術是目前臨床評估子宮內膜病變程度的主要方式,術后通過使用大量孕激素可以暫時逆轉子宮內膜病變,創造安全的時間窗從而實現妊娠和生育,保留生育功能治療后的積極妊娠和EC患者病情的隨訪是醫生和患者權衡的焦點。一項研究結果提示,有生育要求的EC和AEH患者經保留生育力治療,達到病變完全緩解后再進行妊娠,妊娠率為26.8%,活產率為20.5%[3]。對于有生育要求的早期EC患者,西醫治療原則是通過嚴格把控保留生育力治療指征,權衡有效治療方案,密切隨訪預防復發,積極助孕;中醫治療原則為:已病早治,防其傳變;瘥后調攝,防其復發;固護沖任,預培其損。本文以中西醫結合治療EC術后薄型子宮內膜病例為引導,對中西醫結合應用于早期EC患者保留生育力治療后的助孕策略及研究進展進行綜述。

一、病例及治療方案

患者,女,27歲,因陰道不規則出血半月余,于2019年6月25日在外院孕前檢查發現宮腔占位,陰道超聲檢查提示:宮腔內中等回聲19 mm×17 mm×10 mm。2019年8月27日行宮腔鏡檢查+宮腔占位切除術,術中見彌漫性范圍約2 cm乳頭狀蒼白病灶,位于左側壁中上段、左后壁中上段并延續至左宮角;約2.5 cm乳頭狀蒼白組織位于前壁中上段、左宮底并延續至左宮角,左側輸卵管開口見面積約0.5 cm2淡黃色息肉狀組織。病理回報:(左后壁+左側壁中上段組織)(前壁+左宮底組織)刮出物:子宮內膜復雜不典型增生過長,局灶內膜癌Ⅰ級,基底部分病灶伴弱分泌性改變;周圍破碎子宮內膜及左宮角占位組織:子宮內膜呈分泌性改變。ER(+,100%,強),PR(+,100%,強),Ki-67(+,40%),PTEN(-)。診斷:子宮內膜樣腺癌(Ⅰ級,高分化G1),與患者及家屬詳細交代病情并溝通治療方案,患者及家屬知曉風險且強烈要求保留生育功能,充分知情同意后,簽署知情同意書。2019年10月予以宜利治160 mg/d治療6個月,2020年4月行宮腔鏡內膜評估,病理結果為子宮內膜呈分泌性改變,繼續予以宜利治160 mg/d鞏固治療2個月。2020年6月放置曼月樂1枚,擬行輔助生殖治療。患者目前身高160 cm,體重61 kg,體質量指數(BMI)23.83 kg/m2,否認林奇綜合征家族史,進一步評估補充診斷:多囊卵巢綜合征、胰島素抵抗。改達英35+二甲雙胍+阿司匹林治療1個月。

2020年7月,月經周期第3天檢測性激素水平示:FSH 4.35 U/L、LH 9.1 U/L、雌二醇(E2)53 pmol/L、睪酮(T)1.8 nmol/L、抗苗勒管激素(AMH)5.21 ng/ml;超聲檢查提示:兩側卵巢竇卵泡數各有10枚以上,采取微刺激方案進行促排卵,取卵母細胞5枚,體外受精后獲得3枚優質囊胚。2020年12月擬進行囊胚移植,但排卵日子宮內膜厚度6.5 mm,考慮反復宮腔鏡內膜手術及大劑量孕激素治療導致子宮內膜損傷,子宮內膜容受性下降,故未進行移植。2020年12月22日患者因“子宮內膜薄”就診于上海中醫藥大學附屬市中醫醫院婦科,行中醫調理助孕。患者月經量少,行經2 d,經血色暗伴血塊,納寐可,二便調。舌淡紅伴瘀斑,苔薄白。脈細軟。予以2周一次穴位埋線(天樞、氣海、關元、中極、水道、次髎、足三里、三陰交、血海、地機),中藥補腎活血方加減(鹿角片9 g、菟絲子15 g、熟地黃12 g、巴戟天15 g、黃芪30 g、水蛭15 g、當歸15 g、牛膝18 g、川芎9 g、炙甘草6 g),調理1個月[4]。2021年3月1日排卵日內膜厚7.2 mm,以自然周期方案準備內膜后行凍融胚胎移植,移植4AB囊胚1枚,原方去水蛭、添加路路通15 g。囑慎飲食,調起居作息(白天運動、23點前入睡)。囊胚移植后25 d,陰道超聲檢查提示:宮內見無回聲區15 mm×12 mm×14 mm,胚芽2 mm,見心管搏動。血β-HCG:58 520.4 U/L,孕酮(P):96.34 nmol/L,E2:2 565.51 pmol/L。2021年12月23日剖宮產一子,術后子宮內膜活檢未見腫瘤細胞。

本病例為1例EC(IA期,高分化G1)合并多囊卵巢綜合征育齡期患者,在孕激素治療內膜病變完全緩解后,行中西醫結合助孕治療后成功受孕,提示對這類患者進行治療時,應綜合評估保留生育功能的指征,進行個體化保留生育功能的宮腔鏡手術及藥物治療后,在有限的“無癌”內膜等待窗,實施個體化的助孕方案,并密切隨訪積極跟蹤。

二、EC患者保留生育功能助孕治療的西醫思路

1.EC患者保留生育功能的指征:國內外相關指南及專家共識中一致推薦EC患者保留生育功能的指征[5-6]有:(1)育齡期有強烈生育要求的年輕患者;(2)專業病理科醫師確診EC病理類型為G1級子宮內膜樣癌;(3)IA期的EC患者:EC病灶局限于子宮內膜,無肌層浸潤;(4)通過相關 影像檢查(CT、MRI或全身PET-CT)排除可疑轉移病灶;(5)本人及家屬對治療方案及風險充分知情同意,積極接受嚴密隨訪;(6)患者無藥物治療或妊娠禁忌;(7)基因檢測為POLE超突變型、p53野生型的早期年輕EC患者,可考慮保守治療。保留生育力的EC年輕患者必須被充分告知病情及風險,例如:患者需明確因保留生育功能沒有進行EC手術分期,可能延誤晚期患者的治療;目前保留生育功能的治療并非EC的標準治療方式;EC患者對孕激素無效的概率為24%～28%[7];EC同時合并卵巢原發腫瘤或已卵巢轉移的概率為3.6%[8]等。此外,需做到密切隨訪、遵循臨床治療規范,力爭實現保留生育功能成功的最大化,同時取得腫瘤治療的較佳療效。

2.保留生育功能后生育力評估及助孕治療:對于保留生育功能的EC患者,其年齡、肥胖或超重狀態、多囊卵巢綜合征、高胰島素血癥及反復宮腔鏡操作導致的宮腔粘連是影響子宮內膜轉化療效及妊娠結局的因素[9-12]。此類患者助孕時需評估卵巢儲備功能、輸卵管通暢情況、排卵狀態、男方精液情況。若此類患者生育評估為自然妊娠困難,建議盡早采用輔助生殖技術(ART)助孕治療。大多數年輕的早期EC患者其內分泌和臨床病理特點為雌激素依賴型,相對病變局限、進展緩慢、對孕激素治療反應良好;保留生育功能治療是通過使用大量孕激素暫時逆轉子宮內膜病變,以營造安全可妊娠的時間窗來積極備孕。同時對于癥狀完全緩解、有生育要求的EC患者,妊娠可降低其復發風險。鑒于EC多數是雌激素依賴性腫瘤,對卵巢儲備功能良好、無排卵行促排卵治療或ART治療的患者,建議使用芳香化酶抑制劑(如:來曲唑)誘導排卵[13],ART促排卵期間宮內放置左炔諾孕酮宮內節育系統(LNG-IUS),以預防促排卵期間大劑量雌激素對內膜的不良反應[14]。Xiao等[15]研究發現完全緩解期EC患者完成3個月高效孕激素治療后,通過促排卵、IVF-ET助孕治療可獲得較好的妊娠結局。一項關于191例保留了生育功能的子宮內膜復雜型不典型增生(CAH)和EC患者助孕治療的回顧性研究發現,如果該類患者有不孕史、排卵功能障礙、卵巢功能低下、肥胖等不孕因素,應積極進行ART助孕,才能提高“無癌窗口期”的妊娠率[16]。

3.保留生育功能患者子宮內膜管理及隨訪:對于保守治療病情緩解不顯著但病情沒有惡變的EC患者,持續治療不能超過12個月。若經過6個月保留生育功能治療后,子宮內膜病理評估仍提示子宮內膜有癌灶,則需完善MRI檢查排除是否有深肌層浸潤、確認卵巢或淋巴結無轉移后才能繼續孕激素治療。妊娠期間為高孕激素狀態,子宮內膜蛻膜化,分娩時子宮內膜會隨胎兒娩出而脫落;產后6個月,自然分娩者需行全面宮腔鏡檢查,比如診斷性刮宮、內膜活檢及影像學檢查。對于行剖宮產者,術中醫生可對盆腹腔進行全面探查,必要時可對卵巢、盆腹腔、膈肌等部位予以取材進行病理檢查,或者取腹腔沖洗液進行細胞學檢查[5-6]。對于無生育要求的EC患者,國內外指南均推薦可行子宮切除術或者放置曼月樂的治療方案,預防復發[17]。

三、中醫針對EC的治療策略

1.中醫藥對保留生育功能的EC患者防惡變調治:中醫提倡“已病早治,防其傳變”。EC屬于中醫“崩漏”“五色帶下”“癥積”范疇,臨床上首先需辨明邪正虛實,根據虛、瘀、痰、毒狀況進行辨證施治[18]。AEH及EC患者病程初期一般無明顯全身自覺癥狀,舌苔脈象大多正常,多屬正氣稍有不足,邪實形成階段。眾多醫家認為濕熱與瘀毒在EC的發生中起著主要的作用[19]。EC邪毒郁結早期多為濕熱內生,瘀毒互結。癥狀上早期多呈月經非時而下或淋漓不盡,如《婦人大全良方·崩暴下血不止方論》云:“血崩乃經脈錯亂,不循故道,淖溢妄行,一二日不止,便有結瘀之血,凝成窠臼;更以藥澀住,轉見增劇。……去故生新,自能平治。”治療以祛瘀、化痰、逐毒邪為主,此期需固護脾胃,同時調攝氣血,調攝期間需密切監測子宮內膜超聲檢查及其他各項實驗室指標,以防傳變、惡變。患者同時配合精神、飲食調攝及鍛煉。

2.中醫藥對保留生育功能的EC患者術后調理防復發:中醫注重“瘥后調攝,防其復發”。EC術后患者多因病程日久,術后氣血虧虛,因虛致瘀;病后多有情志不暢,肝氣不疏,氣機郁滯致瘀。雖術后邪氣漸減,仍有癌毒蟄伏,余毒伏邪未盡,邪戀正虛,兼有氣虛而氣滯、血瘀、痰凝互擾,以攻邪扶正培本防復發[20]。根據育齡期女性的生理特點,腎主生殖,故臨證多以腎虛為本。治療可分月經期及非月經期兩個階段。腎精化氣,二分陰陽,在整個月經周期陰陽互更互用、此消彼長。經后期陰長陽消,以腎陰滋潤濡養為主,兼以理氣行滯以防滋養過度而留瘀,氤氳期重陰必陽[21]。在調整月經周期的基礎上予攻毒祛邪以清除余邪。可加入少量的祛邪中藥味,如:豬苓、夏枯草、半枝蓮、鐵樹葉等[22]。經前期陽長陰消,鼓舞精血直至血海滿溢,此期予以活血化瘀、清熱解毒中藥,可使得余毒隨經血而瀉。周而復始,瘀血去新血生,陽生陰長,沖任二脈功能漸復。

3.中醫藥對保留生育功能的EC患者的孕前調理:中醫強調“固護沖任,預培其損”。EC保守治療后,補腎活血固護沖任,調經種子,改善子宮內膜容受性。《傅青主女科》有“種子必先調經,血足則子宮易于容物”的說法,指的是陰陽相合充盛,胞宮、胞脈方可容納胎元,腎乃先天之本、元氣之根,主藏精氣,生殖生育的根本;先天之精為氣血生化之源,促血海滿溢,為胞宮藏瀉功能有序,是經行、胎產的物質基礎。故此期腎虛為本,需補后天脾胃,以固護沖任。

中醫治療改善卵巢儲備功能:EC患者進行保留生育功能治療后,超過50%的患者因卵巢儲備功能低下和排卵障礙導致繼發不孕[23]。西藥中改善卵巢儲備功能的藥物,如芬瑪通、脫氫表雄酮,會增加EC的潛在風險[24-25],因此并不推薦使用。EC術后多“形氣衰少”,正為“形體勞役則脾病”及“脾既病,則胃不能獨行津液,故亦從而病焉。因脾可化生水谷精微,脾能生血藏于營。扶正需強調固護脾胃,可用四君子湯、參苓白術散加減。鑒于腎主生殖,溫補腎陽、填補腎中精氣可激發卵泡發育。予以二至丸、熟地黃、鹿角片、桑葚、菟絲子、龜板等補腎填精;經凈后陰漸長,重用枸杞子、黃精、天冬、麥冬等滋腎養血,稍佐以補腎陽藥物如黃精、巴戟天、肉蓯蓉、淫羊藿等溫補腎陽,陽中求陰,陰得陽升而源泉不竭,并可溫煦鼓動卵泡發育;氤氳階段為重陰轉陽期,重用巴戟天、鹿角片等補腎陽的同時,稍佐氣血流通之藥如當歸、川芎、路路通、皂角刺、威靈仙等活血行氣,可促卵排出,氤氳有時方可受孕[26]。此期莫忘祛邪,需佐少量、輕微的攻邪無毒藥物,如:夏枯草、半枝蓮、白花蛇舌草、莪術等,既達祛邪無礙正氣之效。

中醫藥改善子宮內膜容受性:《女科經綸·種子篇》述:“婦科論種子……一曰擇地,二曰養種……腴地也不發瘠種,而大粒亦不長磽地”。EC術后患者多表現為排卵期薄型子宮內膜,可能由于內膜癌術后大劑量孕激素使用或者反復宮腔鏡術后子宮內膜損傷導致,甚至導致患者反復移植失敗[27]。此類患者屬于中醫“形不足者”,《素問·陰陽應象大論》云:“形不足者,溫之以氣;精不足者,補之以味”。“溫之以氣”,用甘溫之藥來補益氣血,以充養形體。故臨床上多用“補益中土,培補后天”之類藥物,如黃芪、白術、黨參、淮山藥等健脾兼可固護正氣以抗邪;同時“脾屬土,為至陰而生血,故曰陰虛”,予以歸脾丸、參苓白術散加減健脾養血以生血,如清代名醫傅青主云:“精滿則子宮易于攝精,血足子宮易于容物”,精血充足是受孕的先決條件。兼有腎虛者予以芡實、覆盆子補脾固腎、助氣澀精;熟附片、肉桂補火助陽,溫脾逐寒的同時引藥入經;佐以地龍、牛膝引藥入胞宮、活血通絡以備養胎[28-29]。

中醫外治法助孕:穴位埋線是針刺治療的一種改良方式,將羊腸線留于穴位內,延長穴位刺激時效,并加強針感,對于卵巢功能不佳、子宮內膜容受性差的患者需通過延長刺激的時間,從而源源不斷激發經氣,調和氣血,已達氣血調和之效果。2周一次埋線治療,可以提高現代年輕職場女性治療的依從性,減輕就診負擔,因此更適合于卵巢儲備功能減退[30]及子宮內膜血供不佳等其他慢性疾病的患者。張霖云等[31]使用穴位埋線療法治療卵巢儲備功能減退性不孕,結果發現基于“任主胞胎”的穴位埋線療法可提高AMH、E2水平,降低患者FSH、LH水平及FSH/LH比值,有效改善卵巢儲備功能減退性不孕癥患者的中醫證候。采用中醫理論補腎健脾法的穴位埋線(關元、天樞、子宮、命門、三陰交、腎俞、次髎等穴位)對改善卵巢功能可能具有更好的療效,也更易于推廣[32]。針灸治療后子宮內膜血流增加,血流指數(阻力指數)下降,差異有統計學意義(P<0.05)[33]。采用中醫理論補腎活血法的穴位埋線(關元、三陰交、血海、水道、天樞、中極、腎俞、地機、次髎等穴位)對改善子宮內膜容受性可能具有更好的療效[34-35]。對于EC術后小腹冷痛、四肢不溫的患者,可用中藥燙熨法——暖宮方(艾葉、香加皮、防風、獨活、秦艽、羌活、熟附片、透骨草、伸筋草、雞血藤)放入藥袋,蒸鍋放水煮開后把藥袋放入鍋內小火隔水蒸30 min,晾至皮膚可耐受溫度,敷在肚臍眼周圍,敷到冷卻為止。溫宮活血,改善子宮內膜容受性[36]。改良中藥熱奄包(當歸、延胡索、川芍、香附、紅花、白芍、五靈脂、赤芍、蒲黃、丹參、甘草、桃仁、益母草、沒藥等)可用于寒凝血瘀型小腹冷痛且經期加重的患者,通過奄包的熱蒸氣對穴位刺激,達到暖宮驅寒、活血化瘀、行氣止痛的作用[37]。

四、小結

綜上所述,隨著年輕人群中EC發病率的上升、我國生育政策的調整及生育年齡的推遲,作為臨床醫生在面對有生育要求的年輕EC患者時,需對患者進行充分知情告知,嚴格把控EC患者保留生育力的指征,選擇安全、可控、有效的腫瘤治療及助孕方案,并嚴密隨訪;此外,中醫的扶正祛邪助孕安胎策略與西醫的惡性腫瘤手術或內分泌藥物治療及輔助生殖方案相結合,揚長避短、相輔相成,使得早期EC患者保留生育功能后應用中西醫結合助孕治療具有良好的應用前景。