抗抑郁藥物對生殖功能影響的研究進展

張安妮，劉阿慧，張學紅

(蘭州大學第一臨床醫(yī)學院,蘭州大學第一醫(yī)院生殖醫(yī)學專科醫(yī)院,蘭州 730000)

抑郁癥是以持續(xù)情緒低落、意志喪失為主要表現(xiàn)的一種心境障礙性疾病,典型特征是高發(fā)病率、死亡率及致殘率。目前世界范圍內抑郁癥患者數量預計大于3.5億,在中國有9 500萬左右[1]。隨著社會壓力增大,青中年人群抑郁癥患病率日益增高。《2022國民抑郁癥藍皮書》顯示,19～40歲的抑郁癥患者比例為65.14%。抑郁癥病因機制復雜多樣,有下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失常假說[2]、神經可塑性與神經營養(yǎng)因子假說[3]、細胞分子機制假說[4]、炎性細胞因子假說[5]、興奮性氨基酸假說[6]等理論。單胺類神經遞質及其受體假說主張五羥色胺(5-HT)等單胺類神經遞質在大腦發(fā)育、情緒調節(jié)方面起核心作用[7],單胺類神經遞質受體的數量與性質改變會影響神經傳遞功能,引發(fā)抑郁癥。該假說是目前市面上大部分抗抑郁藥物藥理機制的主要根據。由于抑郁癥好發(fā)于育齡期患者,選擇藥物時必須考慮到其對生殖功能的影響,因此,本文以不同類型抗抑郁藥物為基礎,系統(tǒng)總結了不同類型藥物對生殖功能的影響。

一、抗抑郁藥物與生殖功能

(一)三環(huán)/四環(huán)類抗抑郁藥物

三環(huán)類抗抑郁藥既能抑制突觸前膜神經遞質的再攝取,又具有抗膽堿功能,主要代表藥物有阿米替林、氯丙咪嗪。四環(huán)類抗抑郁藥通過阻斷腎上腺α2受體來影響單胺類神經遞質的再攝取,并可阻斷腦內5-HT受體,代表藥物為瑞波西汀[8]。

關于阿米替林,Tousson等[9]發(fā)現(xiàn)它通過破壞氧化劑/抗氧化劑平衡,導致生殖激素失調、DNA損傷,誘導睪丸功能下調。服用阿米替林的大鼠睪酮、卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)顯著降低,睪丸標志酶顯著升高,超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶等抗氧化酶的活性顯著降低,睪丸切片顯示生精小管中精子發(fā)生的周期明顯紊亂,睪丸組織中P53表達強陽性,表明阿米替林誘導細胞凋亡[10]。睪丸標記酶活性與精子發(fā)生時生發(fā)上皮的細胞分化相關,可將其升高視為細胞毒性的標志。低水平的內源性活性氧(ROS)調節(jié)精子獲能、頂體反應和精-卵融合等重要過程[11]。因此,抗氧化系統(tǒng)參與維持睪丸環(huán)境中的氧化還原平衡對于正常睪丸功能至關重要。此外,Hunter等[12]報道了一起恒河猴母親接觸阿米替林致畸效應的臨床病例,新生恒河猴出現(xiàn)先天性兩足并指畸形和直腸畸形。提示有生育意愿的女性抑郁癥患者應慎重使用阿米替林。

氯丙咪嗪對于男性生育力的影響利弊參半。El-Sheikh等[13]發(fā)現(xiàn)氯丙咪嗪治療組睪丸中脂質過氧化物標志物水平顯著升高,谷胱甘肽(GSH)水平、超氧化物歧化酶(SOD)活性、睪酮、FSH和LH水平降低,精子數量和活力下降,畸形精子數量異常增加。這可能是由于氯丙咪嗪含有兩個苯環(huán),苯并氮烯被肝微粒體酶生物轉化為酚類代謝物后產生ROS,消耗抗氧化酶,最終氧化應激導致睪酮水平降低。但Haensel等[14]研究表明,原發(fā)性早泄的男性患者經氯丙咪嗪治療能夠更好地控制射精反應,可能為希望改善性功能的男性提供幫助。

總之,三環(huán)類及四環(huán)類藥物對于抑郁癥患者的生殖系統(tǒng)影響較大,尤其對于男性患者的精子質量造成明顯損害,有生育需求的抑郁癥患者應謹慎使用。氯丙咪嗪雖可改善射精反應,但該群體中有早泄治療需求的患者數量相對較少,研究結論尚有待進一步探討驗證。

(二)選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)

SSRIs特異性作用于5-HT轉運體,抑制5-HT重攝取,其代表藥物為氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普蘭。使用者中有30%～60%經歷性功能障礙,這可能與SSRIs抑制5-HT和多巴胺再攝取、一氧化氮合成酶(NOS)合成等機制相關[15]。特別是5-HT影響睪丸血流、睪丸發(fā)育和睪酮生成,在生殖過程中起著重要作用。

在魚、鼠、人類等各物種中的實驗結果顯示,氟西汀抑制生育力且對后代有害。Weinberger等[16]指出,氟西汀達到1 μg/L的環(huán)境濃度時魚類交配受到顯著影響,濃度越高交配行為越少。但Thoré等[17]發(fā)現(xiàn)暴露于氟西汀的綠松石鳉雌魚產卵數量升高、社交能力增強。另外Yohn等[18]首次證明了氟西汀對成年雌性小鼠海馬神經發(fā)生的影響在發(fā)情期最為明顯,這意味著激素水平在發(fā)情周期的波動也會影響海馬神經的發(fā)生,未來應評估抗抑郁藥是否會影響卵巢激素水平,從而更準確地治療女性抑郁癥患者。雌性應用氟西汀還會對后代產生影響,Horackova等[19]發(fā)現(xiàn)母體服用氟西汀會阻斷胎盤中的5-HT攝取轉運蛋白,可能導致胎兒中樞神經系統(tǒng)內5-HT濃度過低,從而危及發(fā)育。Qiu等[20]觀測到母體使用氟西汀后,后代的體重、焦慮樣行為、社交行為以及海馬神經的發(fā)生和炎癥反應將發(fā)生改變。Vuong等[21]研究發(fā)現(xiàn)若母鼠懷孕期間接受SSRIs治療,子鼠額腦整體整合減少、杏仁核灰質增加、島葉皮層白質連接增加,但具體機制目前尚不明了。

此外,學者們通過研究相繼得出帕羅西汀抑制男性生殖能力的結論。Gulcu等[22]發(fā)現(xiàn)經帕羅西汀治療的大鼠精囊液中果糖、維生素E、鎂和鉀水平顯著降低,導致精子活性下降。精囊是精液中NOS的重要來源,一氧化氮(NO)可增加果糖分泌,帕羅西汀誘導的果糖減少可能與NO有關。Ademosun等[23]研究證實帕羅西汀致勃起功能障礙的大鼠體內NO水平和抗氧化酶活性顯著降低。NO在勃起功能中的關鍵作用是鳥苷酸環(huán)化酶的激活,它參與海綿體環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的合成,而cGMP通過多種機制參與勃起過程。NO生成減少,導致平滑肌松弛和陰莖勃起受損。此外,在帕羅西汀療程中給予受試者kisspeptin或RF9可防止精囊液維生素E水平下降(Kisspeptin是下丘腦調節(jié)促性腺激素釋放激素分泌的重要神經內分泌多肽,RF9則是一種選擇性神經肽FF受體拮抗劑);或者給予橙皮萃取液會改善帕羅西汀治療大鼠引起的勃起功能障礙,可能是通過增加陰莖NOS活性和恢復內皮源性NO生成來恢復血管擴張和勃起功能。

應用舍曲林治療抑郁癥會損害男性生殖功能且女性患者使用后會對后代產生致畸效應。Bezerra等[24]提示長期使用舍曲林會顯著降低精子產量和血清睪酮水平。附睪管的自動收縮節(jié)律可以推動精子通過附睪導管,對于精子成熟至關重要,而Rahban等[25]發(fā)現(xiàn)舍曲林可以抑制相關鈣離子通道,對平滑肌收縮產生抑制。附睪可能是氟西汀或舍曲林抗生育作用的重要靶點。5-HT調節(jié)發(fā)育過程中的基本事件,包括細胞增殖、遷移、分化和基因表達,在原腸胚形成、側性建立、顱面發(fā)育和心臟形態(tài)發(fā)生中意義重大。Cabrera等[26]研究舍曲林對小鼠后代的致畸作用,數據表明舍曲林具有生育毒性,會增加先天畸形的發(fā)生率,表現(xiàn)為胎兒體重下降、顱面腭裂畸形和骨骼骨化減少。

上述研究結論較為一致,認為SSRIs類藥物對于男女兩性生殖功能均可造成較大損害,因此育齡期患者應盡量避免使用,以免造成不孕不育乃至胎兒畸形等不良結果。

(三)5-HT與去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑(SNaRIs)

SNaRIs可同時改變5-HT和NE兩種神經遞質的再攝取功能,代表藥物有文拉法辛。文拉法辛與雄性勃起及射精功能障礙相關,用于雌性時易導致后代嚴重的心臟畸形。

Trinchieri等[27]通過薈萃分析證實,文拉法辛與男性勃起和射精功能障礙相關。可能是腎上腺素再攝取減少導致海綿體平滑肌收縮,血液流入減少,無法勃起。有研究發(fā)現(xiàn)文拉法辛可以損害精子形態(tài),降低精子濃度及軟骨細胞活性[28];在該實驗中檢測到芳香化酶水平升高;芳香化酶負責睪丸甾酮向雌激素的不可逆轉化,雌激素調節(jié)負責小管-延髓復合物(TBC)形成的基因,TBC變化會損害精子的形成。因此猜測文拉法辛通過高雌激素水平干擾支持細胞,誘導生殖細胞死亡,損害精子質量。此外,停藥30 d后睪丸功能并未恢復,表明高雌激素水平對生精上皮存在長期影響。因此,應特別注意使用文拉法辛的男性患者激素水平和生育能力。但Zhu等[29]的研究結果表明,在大鼠模型中使用托魯德斯文拉法辛長期治療顯著提高了睪酮水平,增加了雄性的精子密度和計數。另外,Kolding等[30]發(fā)現(xiàn)妊娠早期接觸文拉法辛會增加后代嚴重心臟畸形的風險,沉積在斑馬魚受精卵中的文拉法辛會影響胚胎心臟的發(fā)育,并可能造成幼體心血管損傷。以上結果提示,育齡期抑郁癥男性患者應用SNaRIs可能會對生殖功能造成不可逆損傷,若無法避開該類藥物,建議治療前可以選擇冷凍精子等生育力保存術。

(四)抗抑郁新藥

1.褪黑素類:褪黑素類代表藥物阿戈美拉汀具有抗氧化特性,可以正時相調整睡眠。近年來用于抗抑郁治療,對于抑郁癥患者的性功能似乎有所幫助。Aslankoc等[31]發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀組雄性小鼠睪丸中SOD、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽硒過氧化酶(GSPx)等抗氧化酶活性、血清睪酮水平顯著提高,生精小管中精子數增加,該結果提示阿戈美拉汀可能對于生殖功能有正向影響。

2.N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑:其代表藥物氯胺酮的抗抑郁和抗快感缺乏癥作用起效迅速,但用量過多可能成癮。長期使用氯胺酮治療可能影響男性生殖能力。Kaskara等[32]在實驗中給予成年大鼠氯胺酮,其生精小管直徑、管腔直徑和上皮高度顯著降低,精子參數明顯惡化。

3.5-HT1A受體部分激動劑和選擇性5-HT再攝取抑制劑:此類代表藥物有維拉佐酮和環(huán)丁螺酮,抗抑郁效果明顯,且或許對抑郁患者的生育功能有益。Oosting等[33]發(fā)現(xiàn),維拉唑酮不會引發(fā)雄性大鼠的性功能障礙;若給予性功能障礙大鼠維拉唑酮,1周后性功能恢復正常。環(huán)丁螺酮在實驗中的表現(xiàn)與維拉唑酮類似。相關機制可能是5-HT1A受體部分激動劑直接刺激大腦神經元突觸后膜上與性行為有關的5-HT1A受體以及腦中縫核內抑制性自身受體,降低了對性行為的抑制作用;使用5-HT1A受體激動劑后雄性嚙齒動物的射精反應增強。

4.中藥制劑:有研究發(fā)現(xiàn)貫葉連翹提取物可通過調節(jié)免疫、降低氧化、抑制單胺類神經遞質的重攝取發(fā)揮抗抑郁作用,如槲皮素[34]。Tang等[35]發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷A可顯著提高單胺類遞質水平,減少神經細胞損傷,治療抑郁癥。且已有研究證實槲皮素可通過提高海綿體中的SOD活性改善糖尿病大鼠的勃起功能障礙[34]。

二、結語

育齡期抑郁癥患者比例居高且逐年上升,因此,在開展臨床治療的同時需考慮藥物對疾病的治療效果和對生殖功能的影響兩個方面。要盡可能做到使患者在保持精神穩(wěn)定的狀態(tài)下最大限度的保護患者生育力,其中第一步就是抗抑郁藥物的選擇。本文列舉了目前臨床常用的抗抑郁藥物,系統(tǒng)總結了不同類型藥物對生殖功能的影響,以期為育齡期抑郁癥患者的治療提供一定參考,幫助用藥決策。