溫陽補腎膏治療慢性腎衰竭的臨床療效及機制探討

何元紅 秦應娟

慢性腎衰竭(chronic renal failure,CRF)是臨床上常見的腎內科疾病,隨著疾病病程的進展,患者殘余腎功能逐步喪失,直至終末期腎病,轉為透析治療,患者生活質量差,透析后期出現的各種并發癥是誘發患者死亡的重要因素［1］。因此,研究如何延緩CRF 的病情進展至關重要,也是國內外腎臟病領域研究的重點。盡管現代醫學診治CRF 取得了很大進展,但是中醫藥治療慢性腎臟病的療效不容忽視。中醫對CRF 的治療有著獨特的見解,在改善臨床癥狀、延緩腎病進展、改善患者生活質量方面具有較大的優勢［2］。中西醫結合治療可以取長補短、優化診療方案、提高療效,更好地延緩疾病進展。中醫認為該病的病程進展其實就是正氣不斷虛耗、邪實不斷加重的過程。正虛為本,邪實為標,正虛以脾腎虛衰、氣陰虧虛為主,而實則以濕濁泛濫、瘀血內阻為主,形成脾腎虛衰、濕濁瘀毒內蘊的中醫證候,故應以健脾補腎、瀉濁祛瘀為治療法則［3］。本研究應用溫陽補腎膏治療CRF,以探討該膏方延緩腎衰竭的作用機理,為中藥新藥開發及中醫藥治療CRF 提供臨床依據?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年7 月～2022 年7 月本院收治的95 例CRF 患者為研究對象,根據治療方法不同分為對照組(50 例)和觀察組(45 例)。對照組年齡20～65 歲,平均年齡(53.28±2.61)歲；病程 3～7 年,平均病程(5.02±0.85)年；臨床分期：2 期35 例,3 期15 例；原發病類型：糖尿病腎病16 例,高血壓腎病12 例,腎小球腎炎14 例,其他8 例。觀察組年齡19～65 歲,平均年齡(53.61±2.57)歲；病程 3～7 年,平均病程(5.11±0.78)年；臨床分期：2 期32 例,3 期13 例；原發病類型：糖尿病腎病 17 例,高血壓腎病15 例,腎小球腎炎8 例,其他5 例。兩組患者年齡、病程、臨床分期和原發病類型等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入標準 ①符合脾腎氣虛證的中醫辨證分型標準［4,5］及CRF 的西醫診斷標準［6,7］；②符合 CRF早中期(腎功能代償期、失代償期)的診斷(Scr 133～442 μmol/L 且 Ccr 20～80 ml/min)；③不限性別,年齡18～65 歲。

1.3 方法 兩組患者均給予低鹽低脂、低磷、高熱量、優質低蛋白飲食。

對照組患者給予西醫常規治療。積極對患者進行常規西藥治療,如積極控制原發疾病,糾正水電解質紊亂、酸堿平衡失調,降低尿蛋白,改善腎血流及抗感染等。合并高血壓患者應配合使用降壓藥,將血壓控制在130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。糖尿病患者將糖化血紅蛋白控制＜6.5%?？刂蒲?避免使用腎毒性藥物,排除用藥禁忌時口服血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)藥物,主要為纈沙坦膠囊,p.o.,80 mg,q.d.。

觀察組患者在西醫常規治療基礎上口服溫陽補腎膏治療。溫陽補腎膏統一由畢節市中醫醫院中藥房提供,溫水30 ml 沖后,于早中晚餐前30 min 各溫服10 ml,1 劑/d,8 周為1 個療程。

1.4 觀察指標及療效判定標準 比較兩組患者治療前后Ccr、Scr、BUN、24 h 尿蛋白定量、Hb、TGF-β1、中醫證候積分及治療效果。兩組患者均于治療前后清晨空腹抽血,檢測 Scr、Ccr、BUN、24 h 尿蛋白定量、Hb、TGF-β1。療效判定標準參考文獻［5］分為顯效、有效、穩定、無效,總有效率=(顯效+有效+穩定)/總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后Scr、Ccr、BUN 比較 治療前,兩組患者Scr、Ccr、BUN 比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者Scr、BUN 低于本組治療前,Ccr 高于本組治療前,且觀察組患者Scr、BUN 低于對照組,Ccr 高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后Scr、Ccr、BUN 水平比較()

表1 兩組患者治療前后Scr、Ccr、BUN 水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

β12.2 兩組患者治療前后Hb、24 h 尿蛋白定量、TGF-β1比較 治療前,兩組患者Hb、24 h 尿蛋白定量、TGF-β1比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者Hb、24 h 尿蛋白定量均較本組治療前稍微改善,且觀察組患者稍優于對照組,但差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者TGF-β1較本組治療前明顯降低,且觀察組低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后Hb、24 h 尿蛋白定量、TGF-β1 比較()

表2 兩組患者治療前后Hb、24 h 尿蛋白定量、TGF-β1 比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 治療前,兩組患者中醫證候積分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者中醫證候積分均較本組治療前顯著降低,且觀察組低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較(,分)

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較(,分)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.4 兩組患者治療效果比較 觀察組患者治療總有效率為93.33%,高于對照組的70.00%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療效果比較(n,%)

3 討論

CRF 是各種慢性腎臟病發展的終末階段。該病患病率高、腎替代治療費用高昂,不僅威脅了人們的生命健康,還給社會和家庭造成了嚴重的負擔。今后隨著人口老齡化的加劇,CRF 的發病率將呈現上升趨勢［8］。CRF 患者在早期可能無任何臨床表現,或者出現輕微的乏力和食欲不振等,因此,多數患者會重視不足。隨著病情的發展,腎功能逐漸減退,最終發展到腎衰竭和尿毒癥階段,患者會出現水腫、骨痛、昏迷、血壓升高、胃腸道癥狀等臨床表現,甚至危及生命。終末期腎病需要血液透析、腹膜透析、腎移植等現代醫學技術進行治療,在治療過程中有感染等風險,且技術要求高。因此,延緩腎衰竭的進展,提高患者生存質量是醫學研究的重點,也是醫學亟待解決的問題。

任何原因引起的慢性腎臟病都會導致腎小球硬化及腎間質纖維化,最終發展為CRF。引起CRF 進行性進展的原因很多,機制復雜,病理基礎主要表現為炎癥細胞浸潤、腎小球硬化和腎纖維化,其中腎纖維化是各種腎臟病進行性發展到終末期的主要原因。腎功能損害程度與腎纖維化呈正相關,腎纖維化的發展是不可逆轉的［9］。TGF-β 是一類多功能、雙向調節的細胞間信號蛋白,能夠調控細胞周期、調節靶基因表達,對細胞的增值、分化、移行和最終的凋亡都有重要的影響。它在胚胎的生長發育、器官形成、細胞外基質形成等多種生理過程中發揮重要作用,最早是在大鼠腎纖維化的培養皿中發現TGF-β,它主要有TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3這3 種亞型,它們的作用相似,但是各自作用的靶點卻不一樣,其中TGF-β1的產生主要在淋巴細胞和單核細胞,當組織發生慢性炎癥或纖維化改變時,細胞間質中TGF-β1的含量會顯著上升［10,11］。且現代實驗研究表明TGF-β1是腎間質纖維化過程中最重要的作用因子之一,所以阻斷它是防治腎纖維化的有效方法。Smad 蛋白是TGF-β1/Smad 信號傳導中最關鍵的下游調節因子,實驗研究證實Smad蛋白是唯一的TGF-β1受體胞內激酶底物,當被激活后可以將 TGF-β 信號從細胞表面受體傳至細胞核中。Smad 蛋白作為TGF-β1調節中介,在腎纖維化的發生發展中起重要作用。所以,抑制TGF-β1的產生和活性,拮抗或阻斷TGF-β1/Smad 信號傳導途徑可延緩腎纖維化的進展,干預TGF-β1/Smad 信號通路,對防止腎間質纖維化具有重要意義。

本實驗研究結果顯示：治療后,兩組患者TGF-β1較本組治療前明顯降低,且觀察組患者低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。說明溫陽補腎膏可以通過影響TGF-β1/Smad 信號通路抑制TGF-β1來實現抗腎間質纖維化,從而延緩CRF。治療后,觀察組患者中醫證候積分低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05),表明溫陽補腎膏可最大幅度的改善CRF脾腎虛衰的中醫證候,提升治療效果。SCr、BUN、Ccr是較為常見的腎功能指標,可有效反映腎小球濾過功能。本研究結果顯示,治療后,兩組患者Scr、BUN 低于本組治療前,Ccr 高于本組治療前,且觀察組患者Scr、BUN 低于對照組,Ccr 高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。表明溫陽補腎膏可提高CRF患者療效,改善腎功能。治療后,兩組患者Hb、24 h 尿蛋白定量均較本組治療前稍微改善,且觀察組患者稍優于對照組,但差異無統計學意義(P＞0.05),表明溫陽補腎膏對CRF 患者的營養狀況有一定改善作用,但作用不明顯,究其原因,不排除與觀察組患者服藥時間較短,療程不夠有關。并且降低蛋白尿、改善腎衰竭患者營養狀態本就是CRF 的治療難點,存在見效慢、療程長、易反復等特點。

腎纖維化是CRF 發展的必然結果,也是終末期腎病的重要病理特點［12］,現代醫學治療CRF 的原則之一就是延緩腎纖維化進程,以減輕腎功能損害。大量研究表明中醫藥治療腎臟病的療效肯定,故而深入研究中醫藥治療腎臟病具有重要意義［13-16］。中醫認為腎為水臟,主固攝,主津液,主藏精化氣,而元氣是生命活動的原動力,更是構建人體防衛功能的中堅力量。腎中精氣有賴于脾胃運化的水谷精微的培育和補養才能不斷充盈。脾胃后天之本,脾虛則運化失職。依據“脾腎虛則水妄行”的中醫理論,若患者先天稟賦不足,或罹患慢性腎病日久,導致腎功能出現異常,加之六淫侵襲、七情內傷、飲食勞倦等損傷脾腎二臟,腎虛水氣宣通不暢,脾虛又不能制水,導致三焦水液代謝不暢,瘀血及溺毒等滯留體內而不得下瀉,滲于皮膚,流遍四肢,所以周身腫滿?？梢?該病乃本虛標實之癥,脾腎虛損是該病發病之根本,標為濕濁瘀血內蘊。故對于CRF 的治療,在考慮恢復腎功能的同時,也要兼顧排毒降濁,因此,當治以補脾益腎、活血解毒之法,以延緩腎損害進展,達到標本同治的目的［17-20］?；谶@些理論,結合臨床療效觀察,畢節市中醫醫院制定溫陽補腎膏,該方由附片、肉桂、芡實、桑螵蛸、仙茅等38 味中藥組成。功效：溫陽補腎、補益心脾,故名溫陽補腎膏。主治脾腎陽氣虛損所致的多種慢性腎病,如：慢性腎炎、CRF、腎病綜合征、隱匿性腎炎等疾病及其他以精神萎靡、腰膝酸軟、小便清長、夜尿增多、畏寒肢冷、頭暈心悸、不思飲食、大便稀溏或男子陽痿、遺精、女子月經不調等為主癥的疾病。溫陽補腎膏組方中,第一組為溫補全身臟腑陽氣的藥物,如附片、肉桂、桂枝、黨參等,這組藥物配伍后,對全身臟腑器官的陽氣不足有較好的溫補作用,因為腎陽為人體陽氣的根本,腎陽不足,全身陽氣必然不足；第二組藥物專司溫腎陽,填補腎中精髓,如仙茅、淫陽藿、鎖陽、陽起石、肉叢蓉、巴戟天、補骨脂、沙苑蒺藜、核桃仁、覆盆子等藥物,這組藥物是本方的主體,專為腎陽虛而立,另一組為對癥而設的藥物,如腰酸痛用桑寄生、續斷、杜仲、牛膝,陽萎、遺精用蛇床子、韭菜子、五味子、桑螵蛸,夜尿頻多用桑螵蛸、金櫻子、芡實等固腎氣,食欲不振用谷芽、麥芽,并兼有消除膏方的滋膩之性之功；“善補陽者,必于陰中求陽”,故又用了一組滋補腎陰的藥物如女貞子、枸杞子、龜版等,以增強全方滋陰補陽的作用。另一組沉香、香附、陳皮可以理氣行氣,使膏方補而不膩,為全方調節藥；當歸、川芎具有活血功效,可以佐助行氣藥推動藥力迅速到達全身臟腑器官,使膏方達到滿意療效。該方口感較好,患者能長期堅持口服,依從性好。

綜上所述,溫陽補腎膏治療CRF 效果顯著優于單獨應用西藥治療,在改善中醫證候、提高腎功能、減輕腎纖維化程度方面具有顯著優勢,值得臨床推廣應用。