PD-1 抑制劑聯合化療治療晚期胃癌的臨床效果及毒副反應分析

湯巧云 高義玲

惡性腫瘤對人類健康水平產生嚴重影響,屬于惡性疾病,研究數據表明,惡性腫瘤患者數量不斷增多,其有效診斷與治療成為臨床研究的重點［1］。胃癌作為惡性腫瘤,具有發病迅速、起病隱匿等特點,侵襲性強,在早期無明顯癥狀,在發現時多為中晚期,錯過最佳治療時間。晚期胃癌患者若無法實施手術治療或者術后復發,可實施系統化療,其中一線治療方案為以鉑類、氟尿嘧啶為基礎的化療方案,生存時間約為8～11 個月［2］。免疫治療是指通過將自體防御機制激活或者采用外源性物質進行機體調節從而作用于腫瘤的方法,能夠刺激機體發生免疫反應,從而將腫瘤細胞殺傷。當前,臨床關于免疫檢查點抑制劑的研究最多,該抑制劑包含兩種,分別為細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4 抑制劑、PD-1 與配體抑制劑。本院在晚期人表皮生長因子受體-2(HER2)陰性胃癌患者的治療中采用PD-1抑制劑聯合放化療取得一定效果,詳細報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年8 月～2022 年8 月本院收治的70 例晚期胃癌患者為研究對象,根據治療方法不同分為參照組及研究組,每組35 例。參照組男17 例,女18 例；年齡32～74 歲,平均年齡(56.18±5.82)歲；Ⅲ期、Ⅳ期分別為5、30 例；病理類型：HER2 陰性,腺癌。研究組男16 例,女19 例；年齡42～62 歲,平均年齡(56.18±5.82)歲；Ⅲ期、Ⅳ期分別為4、31 例；病理類型：HER2 陰性,腺癌。兩組患者的一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。納入標準［4］：以國際婦產科聯盟(FIGO)分期標準為依據,分期為Ⅲ～Ⅳ期；卡氏功能狀態量表(KPS)評分＞70 分；實施放化療；資料齊全；認知正常；熟知本研究,自愿參加。排除標準：精神異常；其他惡性腫瘤；血液系統疾病,輸血治療者；全身感染；資料不全；免疫性疾病；依從性差。

1.2 方法

1.2.1 參照組 實施化療治療：一線化療采用奧沙利鉑、卡培他濱方案化療,第1 天,取奧沙利鉑靜脈滴注,130 mg/m2；口服卡培他濱,2 次/d,1000 mg/m2,持續用藥14 d；二線及以上化療采用白蛋白結合型紫杉醇+替吉奧5-氟尿嘧啶(5-FU)方案化療：第1、8 天,取白蛋白結合型紫杉醇靜脈滴注,120 mg/m2；口服替吉奧,2 次/d,40 mg/m2,持續用藥14 d。

1.2.2 研究組 實施化療聯合PD-1 抑制劑治療：化療方案與參照組相同,在各化療周期的第1 天,取PD-1 抑制劑靜脈滴注,采用信迪利單抗注射液［信達生物制藥(蘇州)有限公司,國藥準字S20180016］200 mg/次,或者替雷利珠單抗注射液［勃林格殷格翰生物藥業(中國)有限公司,國藥準字S20190045］200 mg/次。所有患者每2 個周期進行1 次評估。

1.3 觀察指標及判定標準 ①比較兩組疾病控制率。病灶完全消失,無新病灶,且腫瘤標記物水平正常,即為完全緩解；腫瘤體積縮小＞30%,即為部分緩解；腫瘤體積縮小25%～30%,即為病情穩定；不滿足以上情況,即為病情進展。疾病控制率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。②比較兩組免疫功能。抽取患者靜脈血,檢測免疫功能指標,包括IgA、CD4/CD8水平。③比較兩組腫瘤標志物,包括CA199、CEA 及CA125 水平。④統計并比較兩組毒副反應發生情況,包括骨髓抑制、皮疹、腹瀉、高血糖、甲減。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者疾病控制率比較 研究組疾病控制率80.00%明顯高于參照組的57.14%,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者疾病控制率比較［n(%)］

2.2 兩組患者免疫功能比較 治療前,兩組患者IgA、CD4+/CD8+比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者IgA、CD4+/CD8+均低于本組治療前,但研究組患者IgA、CD4+/CD8+均高于參照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者免疫功能比較()

表2 兩組患者免疫功能比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與參照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組患者腫瘤標志物比較 治療前,兩組患者CEA、CA199、CA125 比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,研究組患者CEA(4.17±1.64)ng/ml、CA199(31.81±7.56)U/ml、CA125(18.16±4.98)U/ml 均低于參照組的(14.32±3.73)ng/ml、(41.27±6.73)U/ml、(28.17±4.87)U/ml,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者腫瘤標志物比較()

表3 兩組患者腫瘤標志物比較()

注：與參照組治療后比較,aP＜0.05

2.4 兩組患者毒副反應發生情況比較 兩組患者骨髓抑制、皮疹、腹瀉、高血糖、甲減發生率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者毒副反應發生情況比較［n(%)］

3 討論

胃癌常用治療方法包括中醫治療、手術治療、藥物治療、化療、放療等,其中放療為胃癌首選治療方案,然而,該治療方式存在毒副作用,極易引起白細胞減少、胃腸道不適等情況［3］。化療為胃癌常用治療方案之一,對放療引起細胞損傷有效抑制,促使化療敏感性差細胞數量降低,且在腫瘤不同周期均可發揮作用［4,5］。然而,化療在治療疾病同時,還存在多種毒副反應,給患者帶來痛苦,在長期治療過程中,極易出現抗拒治療情緒,降低依從性,影響后續治療。當前,我國進入了精準治療時代,且隨著免疫治療、靶向治療等興起,使得晚期癌癥患者的治療方式呈多元化發展,人們通過聯合多種方式治療提高生存率,改善預后效果。

免疫治療是指通過將自體防御機制激活或者采用外源性物質進行機體調節從而作用于腫瘤的方法,能夠刺激機體發生免疫反應,從而將腫瘤細胞殺傷［6］。當前,臨床關于免疫檢查點抑制劑的研究最多,該抑制劑包含兩種,分別為細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4 抑制劑、PD-1 與配體抑制劑［7］。在PD-1 與配體抑制劑被提出以后,臨床學者針對其效果開展研究,如楊珂［8］將PD-1 與配體抑制劑用于非小細胞肺癌患者的治療,提出了PD-1 與細胞程序性死亡-配體1(PDL1)信號通路抑制劑能夠有效提高非小細胞肺癌者應答率。隨著現代醫學水平的提升,也隨著腫瘤治療得到了更深入的研究,免疫制劑也投入到了胃癌的臨床應用中［9］。潘利［10］研究指出,納武利尤單抗(Nivolumab)屬于一種單克隆抗體,是針對PD-1 型抑制劑類藥物,在胃癌晚期患者治療中與PD-1 受體相結合,抑制其和配體間的作用,從而阻斷其通路引導的腫瘤免疫反應。提示PD-1 抑制劑在晚期胃癌患者的治療中能取得一定效果。但部分患者單獨應用免疫檢查點抑制劑治療效果不理想,可通過聯合化療改善預后效果。PD-1 是一種Ⅰ型跨膜蛋白,所含氨基酸共計288 個,最初是在凋亡小鼠T 細胞雜交瘤中克隆而來,以激活B 細胞、T 細胞為主要表達。機體重量微環境能引起浸潤T 細胞的PD-1 分子呈高表達狀態,持續激活PD-1 通路,從而引起T 細胞耐受性與活化,以及免疫病理學負調節［11］。當前,臨床使用的PD-1 免疫檢查點抑制劑與PD-L1 免疫檢查點抑制劑包括信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗等,與單純化療相比,聯合抑制劑治療的患者生存期、疾病緩解率均明顯改善。研究［12］指出,晚期胃癌患者單獨應用化療時中位生存期為13.9 個月,聯合免疫治療時中位生存期為18.6 個月。可見化療聯合免疫治療在晚期胃癌患者的治療中效果顯著。

本次研究中,研究組患者應用PD-1 抑制劑聯合化療治療,參照組患者僅應用化療治療,結果顯示,研究組疾病控制率明顯高于參照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。提示了PD-1 抑制劑聯合化療可有效提高疾病控制率。分析其原因是PD-1 抑制劑通過阻斷PD-1 與配體的互相作用,繼而對該通路的免疫抑制反應阻斷,改善治療效果［13］。本研究結果顯示,治療后,兩組患者IgA、CD4+/CD8+均低于本組治療前,但研究組患者IgA、CD4+/CD8+均高于參照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。提示PD-1 抑制劑聯合化療可有效減輕患者的免疫抑制。有學者提出,PD-1 抑制劑聯合化療能提高晚期胃癌患者的 CD3+、CD4+水平,也提示PD-1 抑制劑聯合化療提高了晚期胃癌患者的免疫功能［14］。在人體免疫答應中,T 淋巴細胞具有重要地位,并參與腫瘤的發生與發展,積極有效提高患者的免疫功能,可促進其恢復［15］。本研究中,兩組患者骨髓抑制、皮疹、腹瀉、高血糖、甲減發生率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。證實了胃癌患者采用PD-1 抑制劑聯合化療具有較高安全性。

CA199 屬于糖蛋白,分布于胰腺、腸、胃等組織上皮,為胰腺癌、直腸癌標志物［12］。CEA 是胚層上皮組織細胞糖蛋白,一般情況下水平很低,在發生腫瘤時其水平逐漸升高,被視為大腸癌、胃癌、胃癌診斷標志物之一［16］。CA125 屬于糖蛋白性腫瘤相關抗原,存在于腫瘤上皮細胞,當患者患子宮內膜癌、卵巢癌時,CA125 水平明顯升高。在胃癌、卵巢癌、胰腺癌等惡性腫瘤中,CA153、CA125 也具有一定陽性率［17］。本次研究結果可見,治療后,研究組患者CEA(4.17±1.64)ng/ml、CA199(31.81±7.56)U/ml、CA125(18.16±4.98)U/ml 均低于參照組的(14.32±3.73)ng/ml、(41.27±6.73)U/ml、(28.17±4.87)U/ml,差異具有統計學意義(P＜0.05)。說明胃癌患者采用PD-1 抑制劑聯合化療治療,腫瘤標志物水平明顯降低。

盡管晚期胃癌患者采用PD-1 抑制劑聯合化療效果顯著,但治療中伴隨多種毒副反應,如骨髓抑制、局部放射性黏膜炎等,給患者帶來痛苦,因此應當重視護理干預,通過實施綜合護理干預,包括心理干預、健康教育、飲食干預、體征變化、用藥指導等,有效促進治療,緩解臨床癥狀,詳細如下。①心理干預：從患者確診第1 天起,便對其進行認知行為干預及支持,依據患者的年齡、文化程度、心理評估結果等制定不同的心理干預方案。心里干預2 次/周,20～30 min/次。②糾正患者生活行為,告知患者每天堅持進行有氧運動,25 min/次,同時強調作息規律及膳食結構合理的重要性,叮囑患者攝入新鮮的及維生素與膳食纖維含量高的食物,飲食注意清淡,多飲水并且少食多餐。③開展健康宣教工作,在患者確診后立即組織其參與疾病知識宣教座談會或視頻講座,在組織宣教語言時,注重將醫學專業化語言轉化為日常交流性語言,使患者對疾病知識有更深入的理解,從患者及其家屬的角度剖析疾病知識,使患者及其家屬對疾病進展、并發癥預防、臨床干預手段有更全面的認知。④胃腸道功能護理：給予飲食指導,進食易消化、清淡的食物,避免腹脹感加重。為患者營造一個舒適、安靜的病房環境,采用轉移法緩解患者疼痛程度,緩解不適感。若患者伴隨惡心現象,需及時使用止吐藥物治療,以及呼吸新鮮空氣、散步等方式轉移注意力；若患者發生嘔吐,指導患者保持側臥位,在嘔吐以后及時漱口,對口腔進行清潔。

綜上所述,晚期胃癌患者采用PD-1 抑制劑聯合化療,可緩解臨床癥狀,減輕免疫抑制,且疾病控制率有效提高,毒副反應少,安全性高,治療效果顯著。