慢性腎臟病母親的新生兒結局

許照潔 綜述 羅芳 審校

（浙江大學醫學院附屬第一醫院兒科，浙江杭州 310012）

高達6%的育齡婦女患有腎臟疾病，約3%的孕婦合并慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）[1]。根據改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes） 指南[2]定義，CKD是指腎臟結構或功能異常持續超過3個月，滿足以下任意一項超過3個月即可診斷：（1）蛋白尿（尿白蛋白排泄率≥30 mg/d，尿白蛋白肌酐比值≥30 mg/g）；（2）尿沉渣異常；（3）腎小管相關病變；（4）組織學異常；（5）影像學結構異常；（6）腎移植病史，或者腎小球濾過率＜60 mL/（min·1.73 m2）。CKD根據腎小球濾過率水平由高到低分為1～5期，其中5期CKD通常伴有尿毒癥的癥狀和體征，需腎臟替代治療，即透析或腎移植。CKD根據其病因可分為以下類型：腎小管間質性、腎小球性、糖尿病腎病、腎血管疾病、先天性腎臟或尿路異常、未明確[3]。

患腎臟疾病的孕婦因血液動力學不穩定、尿毒癥的促炎作用、藥物的潛在不良反應等多因素影響胎盤的正常功能和胎兒發育，導致不良新生兒結局[4-5]。本文綜述了CKD母親所分娩的新生兒的結局，為臨床提供一定的參考作用。

1 CKD相關藥物對宮內胎兒的影響

1.1 免疫抑制劑

目前認為糖皮質激素、硫唑嘌呤、羥氯喹、鈣調節磷酸酶抑制劑（環孢素、他克莫司）這些藥物不會增加胎兒畸形率[6-7]。一般情況下約10%的母體皮質醇被轉移到胎兒循環，母親中等劑量的外源性糖皮質激素不太可能導致胎兒下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙[8]。硫唑嘌呤治療的孕婦，后代先天異常的風險沒有增加，但早產、宮內發育遲緩的發生率較普通人群高[9]。雷帕霉素靶標抑制劑西羅莫司和依維莫司對胎兒的安全性尚不明確，只有少見病例報道[10-11]，在動物實驗上有胎兒毒性[6]。霉酚酸酯、氨甲蝶呤、環磷酰胺對胎兒有致畸性，也會排泄到乳汁中，可導致頭顱、五官、心臟及其他內臟器官等先天畸形和血細胞減少，需在懷孕前1～3個月停藥[6-7]。

1.2 生物制劑

對于部分免疫介導的CKD，在激素和其他免疫抑制劑治療無效時，可能需生物制劑治療。妊娠期應用生物制劑的研究不多，有限的病例報道顯示使用利妥昔單抗、依庫珠單抗、阿巴昔普、托珠單抗、貝利單抗等生物制劑未導致胎兒畸形率上升[6，12]。但利妥昔單抗對胎兒有潛在的B細胞耗竭風險，建議至少在懷孕前6個月停用[6]。依庫珠單抗主要用于治療非典型溶血尿毒綜合征，有病例報告顯示在妊娠期使用對胎兒是相對安全的，但需要調整劑量[13]。托珠單抗可用于治療腎移植后的排斥反應，未發現對胎兒有明顯的影響[12]。雖然目前未發現生物制劑對胎兒有重大的不利影響，但因其證據有限，尚未推薦在妊娠期應用。

1.3 抗高血壓藥

妊娠期抗高血壓藥首選拉貝洛爾、硝苯地平、甲基多巴，這些藥物對胎兒是安全的[14]。β-受體阻滯劑、可樂定、利尿劑是抗高血壓的二線藥物，美托洛爾、阿替洛爾及可樂定等β-受體阻滯劑可能導致小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）的發生，阿替洛爾在孕早期可能導致胎兒心動過緩，利尿劑會引起胎兒利尿[15]。血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑可保護腎臟及延緩腎臟疾病進展，但能通過胎盤屏障，在妊娠中晚期有致畸性，可引起羊水過少、SGA、新生兒腎衰竭、肢體攣縮、頜面畸形、肺發育不良、動脈導管未閉、胎兒死亡等[6]。近期的一項納入了188萬孕婦的薈萃分析認為，妊娠早期使用血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑也是發生先天畸形、心臟畸形和死產的危險因素[16]。

1.4 其他藥物

建議CKD患者在妊娠12～36周使用阿司匹林，可以降低先兆子癇的發生率，并且不會引起出血[6，17]。蛋白尿增多的孕婦發生血栓性事件的風險較高，建議使用低分子肝素降低靜脈血栓的風險，低分子肝素很少甚至不通過胎盤轉移，不影響胎兒凝血功能[6]。

2 CKD母親的新生兒早期結局

2.1 總體情況

CKD孕婦比正常孕婦發生不良新生兒結局的風險高，主要不良結局表現為早產、低出生體重、SGA[4]。瑞典的一項研究[3]納入30年2 788 490例單胎妊娠，CKD母親發生早產（包括胎齡＜28周、28～31周、32～33周）的風險約為正常母親的2倍，死產率無明顯差異。在這些早產兒中，可能超過50%是有醫學適應證的早產而不是自發性早產，比如由于母親的健康狀況（高血壓、先兆子癇、腎功能惡化等）或胎兒問題（宮內生長受限、宮內窘迫、心率/心律異常、超聲異常等）。

孕婦腎功能不全的程度是影響新生兒結局的關鍵因素。血肌酐濃度和蛋白尿作為評估妊娠期腎功能損害的可測量的標志物，可以預測不良妊娠結局，即孕前肌酐水平、孕期最高肌酐水平、蛋白尿水平越高，新生兒胎齡越小，出生體重越低[18]。24 h尿蛋白＞2 g、CKD分期4～5期及基線高血壓是早產的危險因素[19-20]。大量蛋白尿導致的母體低蛋白血癥，以及母體高血壓，均會導致胎盤灌注不良，胎兒長期慢性缺氧和營養物質供應不足，引起胎兒生長受限[5]。這些結果提示，更好地控制尿蛋白和基線血壓可以改善新生兒結局。糖尿病腎病、腎血管疾病和先天性腎病患者不良妊娠結局的風險高于其他CKD亞型[3]，可能與這些疾病存在功能性腎單位減少有關[20]。

2.2 透析合并妊娠

CKD進展到終末期腎病時往往需要透析治療，且因母親血流動力學不穩定損害子宮-胎盤循環，血壓、尿蛋白控制不良影響胎盤灌注，以及尿素氮等體內代謝產物堆積等原因，需透析治療的妊娠患者發生不良新生兒結局的風險比其他未透析的CKD妊娠患者更高[21]。一項薈萃分析[22]顯示，透析治療的母親其新生兒早產發生率≥80%，平均胎齡為33周，平均出生體重為1 750 g，SGA發生率為32%，主要結構先天畸形的發生率與普通人群類似。腹膜透析與血液透析相比，腹膜透析的妊娠率更低，可能與腹腔內透析液對卵巢輸卵管及子宮的機械/炎癥作用有關；SGA發生率更高，可能與胎盤受到腹膜透析機制的不良影響有關；但兩者早產發生率無顯著差異[22-23]。

透析治療的孕婦分娩的新生兒結局與透析療效相關。增加每周透析頻率和透析持續時間，強化透析（每周＞36 h）比標準透析（≤20 h/周）血壓控制更好且波動較小[24]，并且由于循環容量的改善及血尿素氮和其他代謝物的清除，降低了早產率和SGA發生率[22]。Hladunewich等[25]研究顯示，每周透析時間（43±6）h的透析妊娠患者與每周透析時間（17±5）h的透析妊娠患者相比，新生兒的活產率及胎齡均更高。Luders等[26]認為平均透析前尿素氮維持在＜35 mg/dL與更好的新生兒結局相關。這提示在透析治療過程中妊娠需要制定嚴格合理的透析計劃，并注意監測血尿素氮等指標，建議每周透析時間＞36 h并且維持透析前尿素氮＜35 mg/dL，以改善在透析中妊娠的新生兒結局。

2.3 腎移植合并妊娠

腎移植患者不論CKD分期，剖宮產率都較高，新生兒的主要結構先天畸形發生率與普通人群相似[20，27]，早產風險是無腎臟疾病孕婦的2.46倍，SGA發生的風險是無腎臟疾病孕婦的1.74倍[28]。一項薈萃分析[27]納入了不同地區及人種的4 174例腎移植患者共6 712次妊娠，其中活產率為72.9%，流產率為15.4%（包括人工流產率12.4%），死產率為5.1%，新生兒病死率為3.8%，剖宮產率為62.6%，早產率為43.1%，新生兒平均胎齡為34.9周，平均出生體重為2 470 g。腎移植患者一般是在腎功能相對正常且穩定的情況下懷孕，其新生兒的平均胎齡、出生體重高于透析妊娠患者。Piccoli等[20]比較了不同CKD分期的腎移植患者、非腎移植CKD患者、健康人群的新生兒結局，顯示腎移植患者不良妊娠結局的風險與具有相應程度腎功能損害和高血壓程度的非腎移植患者的風險相似，但在腎功能正常的CKD1期患者中，腎移植后的母親相比非腎移植后的母親，前者的新生兒發生早產、極早早產、SGA的風險更高，出生體重更低。由此可看出孕母腎功能損害的程度是決定新生兒結局的關鍵因素。

腎移植后的受孕時間建議至少間隔1年，并且腎功能穩定（血清肌酐＜1.5 mg/dL，沒有或者微量蛋白尿），且不需要服用有致畸作用的免疫抑制藥物[29]。Shah等[27]的薈萃分析顯示腎移植后2～3年受孕者活產率最低，新生兒病死率最高，母親并發癥如先兆子癇發生率也最高。因此，建議在腎移植后1～2年受孕，有利于新生兒結局。

3 CKD母親子代的遠期結局

有關CKD母親所生子代的遠期結局的研究較少，大多集中在一般發育（體重、身高）、免疫功能、神經認知和行為發育這幾個方面。

3.1 一般發育

雖然CKD母親的新生兒早產和SGA的比例相對普通人群高，但在后期能追趕生長至正常。Dinelli等[30]發現腎移植母親的早產兒在第1年內身高和體重追趕良好。Bachmann等[31]對腎移植患者的32名嬰兒進行2年的隨訪，兒童的一般健康和體格檢查均無異常，在糾正年齡12個月和24個月時發育正常的比例為94%。

3.2 免疫功能

CKD母親所使用的免疫抑制藥物可能對新生兒存在潛在的不良反應，如影響免疫功能，但是可恢復。Ono等[32]比較了免疫抑制治療的腎移植母親和健康母親所生嬰兒的免疫表型特征和免疫功能，腎移植母親均服用硫唑嘌呤和潑尼松，70.4%服用他克莫司，其新生兒的CD4+T細胞數、自然殺傷T細胞數、B細胞數及活化CD8+T細胞百分比均減少，生后1年內因感染性疾病入院的風險更高（OR=4.351），所有入院嬰兒在宮內都曾暴露于他克莫司。到8月齡時，上述免疫細胞減少的現象大多不再被觀察到。該研究中18%的腎移植母親選擇母乳喂養，隨訪結果顯示哺乳期母親使用免疫抑制藥物不影響嬰兒生后淋巴細胞追趕至正常水平。

3.3 神經認知和行為發育

Schreiber-Zamora等[33]對比了腎移植母親和健康母親所生的子代3歲時的神經發育，Nulman等[34]對比了宮內接觸環孢素的兒童與普通兒童8歲時的發育情況，兩項研究得出了相似的結論：在出生胎齡相近的情況下，兩組兒童的神經認知和行為得分沒有顯著差異，他們認為兒童的神經認知發展與宮內是否暴露于免疫抑制藥物無關，可能受早產、出生體重、SGA影響更大。胎齡＜32周早產和極低出生體重（＜1 500 g）是成年期低智商的重要風險因素[35]。Yoneda等[36]的研究評估早產兒3歲時的神經發育，認為子癇前期合并母親腎功能不全及胎齡＜30周是神經發育不良的危險因素。如前文所述，CKD母親的子代更有可能早產，而且極低出生體重的嬰兒有相當長的健康和教育需求，可能有嚴重的神經發育障礙的風險。對此，臨床上需要腎內科、產科、兒科合作，在保證母親安全的前提下，盡可能避免或者減少早產、低出生體重、SGA的發生，以及保障早產兒出生后的支持治療。

4 結語

綜上所述，CKD母親的新生兒不良結局的風險增加，主要表現在早產、低出生體重及SGA的發生率增加，其中需要透析治療的母親分娩的新生兒風險最高。但不論母親的CKD分期如何，其子代先天畸形的風險均無增加。CKD母親孕期需選擇合適的藥物以平衡母體疾病的控制和胎兒的安全，并避免有致畸作用的藥物，生物制劑如單抗類藥物作為治療CKD的新型藥物具有發展前景。關于CKD母親的子代的體格發育、免疫功能，雖然在剛出生時有所影響，但在后期可恢復正常水平。而CKD母親子代的神經行為和認知發育，目前的研究認為與早產、低出生體重相關，與是否宮內暴露于相關藥物無關。總之，需要多學科合作以改善CKD母親的新生兒結局。