腸道-大腦-微生物群軸在卒中后抑郁的研究進展

陳 堃 王宗華 羅 羽

中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學護理學院，重慶 400038

我國是腦卒中發(fā)病率最高的國家之一[1]，卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）作為腦卒中后常見的情感障礙類并發(fā)癥之一，因近年來發(fā)病率不斷上升受到廣泛關注[2]。目前大多數(shù)PSD 患者采用藥物治療，但藥物安全及療效的不確定往往造成患者病情遷延，影響生活質量[3]。目前，越來越多的學者證實腦卒中后長期臥床導致胃腸功能紊亂與PSD 有著密切的關聯(lián)[4]，干預腸道微生物群，可能降低PSD 的發(fā)生率和嚴重程度[5]。因此，本文嘗試探討大腦、腸道、微生物與腦卒中及PSD 之間的相互作用與最新進展，希望能為PSD 患者的預防及臨床治療提供新思路。

1 腸道-大腦-微生物群軸（gut-brain-microbiota axis，GBMAx）

腸道和大腦之間存在雙向交流和相互作用已經成為廣泛共識，其中腸神經系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）與中樞神經系統(tǒng)（central nervous system，CNS）是最重要的雙向調節(jié)通道，研究人員稱為腸-腦軸（gut-brain axis，GBA），也叫作腦-腸軸[6]。其中腦和腸道中的每個組成部分各自獨立又相互影響，大腦至腸道的通信網絡主要由迷走神經支持，能夠對ENS 起到支配作用，對胃腸道功能影響至關重要。從腸道至大腦的通信網絡由眾多因素組成，如腸道脂多糖、神經肽、細胞因子及蛋白質等影響神經、免疫、代謝及內分泌系統(tǒng)[5]。腸道健康通過腸道屏障功能和外周神經元活動的生理效應影響CNS[7]。由此可見大腦的結構和功能可以由腸道調節(jié)，相反大腦亦能調節(jié)腸道微環(huán)境和微生物群組成。

新出現(xiàn)的證據(jù)表明腸道微生物群對GBA 有顯著調節(jié)作用[6]，微生物群是一個相對獨立和可變的組成部分，可以通過多種不同途徑影響CNS，并且可能在自閉、焦慮、抑郁、慢性疼痛、帕金森病、阿爾茨海默病等一系列神經系統(tǒng)疾病中起到關鍵作用。Kleiman 等[8]研究顯示腸道內微生物菌群既有可能參與神經系統(tǒng)疾病的發(fā)生，又能影響病情的發(fā)展與預后。另一項研究將重點放在腦損傷后迷走神經通路上，發(fā)現(xiàn)迷走神經突觸與ENS 相連，形成鏈接腸道與大腦信息通路，腸道內微生物菌群通過產生氨、乳酸等神經毒性產物由此通路影響CNS，進而改變應激反應、睡眠結構與大腦功能認知[9]。隨著GBMAx 獨特的調節(jié)作用被證實，腸道菌群治療腦卒中后各類后遺癥的潛力被不斷挖掘，成為當前研究熱點。

2 抑郁與GBMAx 的相關性研究

抑郁癥是比較常見的精神障礙類疾病，抑郁情緒普遍存在日常生活與工作當中[10]，如壓力過大與認知行為偏差等，越來越多的研究證實腸道菌群功能失調與抑郁狀態(tài)發(fā)病的機制及預后結局有密切關聯(lián)。

2.1 壓力與腸道菌群

心理壓力的擾動可以破壞腸道微生物菌群提供的自然屏障防御環(huán)境，最早由Tannock 等[11]研究發(fā)現(xiàn)小鼠生活環(huán)境越差，腸道中乳酸桿菌的數(shù)量越低，此外研究人員還發(fā)現(xiàn)抑郁行為表現(xiàn)越重的獼猴，其腸道內培養(yǎng)出乳酸桿菌的數(shù)量同樣越低。蔣藍萍[12]研究了不同壓力應激相應的小鼠與腸道菌群特征的對照研究，其中抗壓組小鼠腸道內菌群結構發(fā)生顯著變化，包括羅斯氏菌屬、葡萄球菌屬的豐度值顯著下降，理研菌屬豐度值顯著上升且腸道內菌群的多樣性同樣顯著下降，而進一步實驗顯示聯(lián)合藥物通過改變腸道菌群特征可以顯著增強小鼠的抗壓行為，而摘除掉抗壓組小鼠腹腔神經節(jié)后，小鼠的焦慮水平明顯下降。以上結果表明了壓力應激相關行為反應與GBMAx 的雙向調控密切關聯(lián)，而腸道內微生物菌群又起到關鍵的干預作用，有望成為臨床應激心理調控的靶點。

2.2 認知行為與腸道菌群

腸道微生物的變化不僅對心理及生理產生影響，還與認知行為有關聯(lián)[6]。Bruce-keller 等[13]將高脂飲食小鼠的糞菌移植到無菌小鼠腸道內，結果顯示高質飲食小鼠糞便中的微生物群破壞了無菌小鼠腸道屏障功能，增加循環(huán)的內毒素，并且增加神經系統(tǒng)出現(xiàn)輕微炎癥并且擾亂腦血管的平衡，從行為上則體現(xiàn)出探索行為的減少與刻板行為增加等情況。另一項研究將45 名健康志愿者隨機接受益生菌與安慰劑進行為期3 周的比照，結果表明益生菌的攝入能夠降低唾液中皮質醇含量并且減弱負面信息所引發(fā)的皮層激活，對神經內分泌應激反應有顯著影響[14]。以上研究證實腸道微生物群與情緒、行為、認知等有明顯的相關性，改變腸道內微生物群分布使重新塑造認知水平與行為模式成為可能，相信也會為臨床相關疾病的治療提供更加廣闊的思路。

2.3 抑郁狀態(tài)與腸道微生物群

隨著抑郁、焦慮等負性情緒與腸道微生物之間的關聯(lián)被發(fā)現(xiàn)，隨之涌現(xiàn)出各種以補充益生菌治療抑郁狀態(tài)的方法。Abildgaard 等[15]研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)應用5 周益生菌輔助治療的雄性Sprague-Dawley 大鼠，能夠有效緩解抑郁狀態(tài)并且改善認知。另有研究發(fā)現(xiàn)黏膜乳桿菌和長雙歧桿菌減輕固定應激引起的焦慮、抑郁癥狀[16]。Liu 等[17]在研究中發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥患者后壁菌群門水平較低，而擬桿菌門水平反而升高，并且短鏈脂肪酸生成豐度減少，而且無論患者是否服用抗抑郁藥物，腸道微生物菌群分類變化的高低與抑郁癥狀的嚴重程度有顯著關聯(lián)。可見腸道菌群作為GBMAx 中心點，正在逐步成為包括抑郁在內的各類腦卒中后遺癥當中的重要靶點。

3 GBMAx 與PSD 的相關性研究

PSD 是腦卒中常見的情感障礙類并發(fā)癥之一[2]，正因為近年來發(fā)病率不斷上升受到明顯關注，雖然病因尚不明確，但已經提出從大腦化學失衡到疾病、炎癥和壓力等神經生物學機制的可能性[18]。而腸道微生物群可能通過應激相關的神經內分泌、自主和免疫途徑，在治療和預防PSD 中發(fā)揮積極重要的作用。

3.1 PSD 與腸壁屏障功能

臨床試驗表明，腦卒中患者應激狀態(tài)下腸黏膜先受累，致使腸壁屏障受損，進而腸道微生物群易位[19]。當缺血性腦卒中發(fā)病后，有≥50%患者可出現(xiàn)消化系統(tǒng)并發(fā)癥，包括腸道上皮壞死與脫落、腸道屏障破壞、腸道上皮通透性增加等病理改變以及消化道出血、便秘、失禁及吞咽功能障礙等臨床癥狀[20]。Tascilar 等[21]研究發(fā)現(xiàn)了卒中后認知功能障礙的患者早在腦卒中前就已經出現(xiàn)腸道屏蔽的損傷與破壞致使腸道內微生物群通過血液及其他臟器，隨后誘發(fā)機體一系列炎癥反應與免疫激活。可見在病理狀態(tài)下，患者血腦屏障通透性改變，各類炎癥因子進入CNS，將炎癥信號傳遞到中樞，進而影響大腦功能加快抑郁癥狀發(fā)生。

3.2 PSD 與腸道微生物區(qū)系結構

在病理狀態(tài)下PSD 患者與健康人群腸道微生物區(qū)系結構上也有很大差異。Aizawa 等[22]發(fā)現(xiàn)PSD 患者中乳酸桿菌、雙歧桿菌、后壁菌的菌群數(shù)量較健康人群水平明顯降低，而在變形菌、放射菌、擬桿菌等菌群數(shù)量在PSD 患者的腸道中比例有明顯提高。Xu 等[23]臨床研究中發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者腸道內雙歧桿菌屬、巨型單胞菌屬、布魯菌屬、霍爾德曼菌屬及梭狀芽孢桿菌屬豐度值顯著增加，而甘油三酯和同型半胱氨酸含量同樣明顯增加。從以上研究不難得出，腦卒中患者腸道內有害菌群數(shù)量高于有益菌群，這種區(qū)系結構的紊亂有可能是腦卒中后眾多并發(fā)癥的誘發(fā)因素之一。

3.3 PSD 與腸道微生物群多樣性

除腸道微生物區(qū)系結構的差異外，其菌群的多樣性同樣有明顯改變。Singh 等[24]臨床研究中發(fā)現(xiàn)，重型腦卒中患者發(fā)病后第3 天，其腸道內的后壁菌門、防線菌門、擬桿菌門中特定的菌屬豐度降低，其腸道菌群的多樣性顯著降低，結構明顯紊亂。陳歡等[25]研究顯示卒中后認知功能障礙程度與患者糞便中主要短鏈脂肪酸含量高低呈負相關，腸道內菌群多樣性也會發(fā)生顯著變化，其中疣微菌門、廣古菌門、互養(yǎng)菌門的相對豐度下降，而梭桿菌門豐度相對增加，卒中后認知功能障礙程度與梭桿菌門豐度呈正相關。所以腸道微生物群的多樣性降低同樣與PSD 有密切關聯(lián)。

3.4 GBMAx 的干預PSD 治療

PSD 可引起腸道菌群失調從而產生一系列腸道損傷病影響CNS，加重患者病情。以此眾多學者嘗試通過恢復腸道內正常微生物群來治療由PSD 引起的腸道損傷。例如糞便微生物區(qū)系移植已經探索應用于抑郁、焦慮等腦卒中后常見后遺癥的治療當中[26]。另有研究發(fā)現(xiàn)乳桿菌和雙歧桿菌輔助治療可以激活抑郁小鼠免疫系統(tǒng)響應，提高對病原體定植的抵抗力，可與傳統(tǒng)抗抑郁藥物療效相近[16]?？梢娔c道菌群作為GBMAx 的中心點，已經成為包括抑郁在內的各類腦卒中后遺癥當中的重要靶點。

4 GBMAx 治療PSD 的可能機制

諸多研究證明腸道內微生物菌群能夠參與免疫調節(jié)途徑、神經內分泌通路及迷走神經的途徑影響大腦功能[16]。目前，隨著腸道特定菌群與抑郁的相關性被逐步發(fā)現(xiàn)，GBMAx 對PSD 的作用機制可能有以下4 個方面。

4.1 下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA）軸功能改善

HPA 軸功能失調是目前眾多學者公認的抑郁發(fā)病機制之一[27-29]。當HPA 軸功能亢進時，隨之伴隨焦慮、抑郁等一系列精神類疾病癥狀[27]。而既往研究表明，機體長期受到壓力過度作用時會破壞抗菌肽與黏液素共同形成屏障的完整性，以致腸道內微生物菌群紊亂，進一步使HPA 軸功能亢進，引發(fā)神經內分泌功能一系列障礙，從而加重抑郁癥狀。此過程可通過補充腸道內益生菌而促使HPA 軸功能恢復正常，達到減輕抑郁癥狀的效果[28]。從現(xiàn)有研究看，已知普雷沃氏菌屬和葡萄球菌屬及毛螺菌屬與HPA 軸功能活性有明確關聯(lián)，可以為單純抑郁甚至PSD 的治療和早期診斷提供有力的科學依據(jù)與研究方向。

4.2 減輕炎癥免疫反應

慢性的低度炎癥反應能引起機體改變，通過降低5 羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平以及增加喹啉酸的水平以誘發(fā)抑郁[30]，證實了炎癥反應參與并貫穿抑郁狀態(tài)的病理及生理過程，Wong 等[31]表明炎癥小體的激活促使caspase-1 成熟和白介素-1β 的激活，這兩種促炎細胞因子參與神經免疫調節(jié)、神經炎癥和神經變性并且與重度抑郁明顯相關，此外發(fā)現(xiàn)平衡腸道微生物群以減輕炎癥反應后，C57BL/6 小鼠的抑郁和焦慮行為得以改善。以上說明腸胃微生物-炎癥小體-大腦之間存在明確調節(jié)與應激關系，為腸道微生物群-炎癥小體-大腦軸建立理論基礎，為PSD 的治療與護理提供新方向。

4.3 調節(jié)單胺類神經遞質

目前在抑郁發(fā)病機制當中，單胺類神經遞質功能耗竭是被廣泛認可的生物學機制。如去甲腎上腺素、多巴胺、5-HT 水平的降低會誘發(fā)情緒、認知功能與行為等癥狀[32]。Sun 等[33]發(fā)現(xiàn)經丁酸梭菌屬治療后顯著改善慢性輕度不可預知應激小鼠誘發(fā)的抑郁癥狀行為，同時該菌屬治療顯著增加5-HT 水平，Liu 等[34]同樣發(fā)現(xiàn)注射植物乳桿菌PS128 后的小鼠，可以增加紋狀體中的血清素以及多巴胺水平，產生明顯的抗抑郁效果。以上結果表明腸道內微生物群能夠調節(jié)單胺類神經遞質從而達到治療抑郁的作用。

4.4 腦源性神經營養(yǎng)因子

臨床研究發(fā)現(xiàn)重度抑郁患者的前額葉及海馬皮層當中腦源性神經營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平明顯降低[35]。有學者使用干酪乳桿菌治療慢性輕度不可預知應激誘導抑郁大鼠模型，發(fā)現(xiàn)其可以介導BDNF 及其酪氨酸激酶受體B，調解BDNF-酪氨酸激酶受體B 信號以達到緩解抑郁行為[36]。另一項類似的研究將嬰兒菌株CCFM687 應用在慢性應激性抑郁小鼠治療中，改善了小鼠腸道內微生物群分布及功能失調，其可能的機制是該菌株能夠增加大腦前額葉皮質BDNF 水平與5-HT 的合成，從而減輕HPA 軸的過度激活，達到預防慢性應激反應引起的抑郁發(fā)生[37]。諸多研究結果表明，腸道菌群可以參與BDNF 水平調節(jié)從而間接達到抗抑郁效果。

5 展望

PSD 在全世界范圍內是一種不容忽視的公共衛(wèi)生問題，可能會給患者帶來長期毀滅性的嚴重后果，其中包括身體損傷、認知功能降低、情感精神障礙，甚至自殘、自殺等行為。因腸道微生物群對GBA 獨特的調節(jié)作用，使腸道菌群有望成為治療PSD 的新靶點，即通過靶向調節(jié)腸道微生物區(qū)系使GBA 形成正負反饋機制讓患者獲得神經及腸道保護益處。但目前大部分結論仍局限在動物實驗階段，對于功能性抑郁研究較多，PSD 研究較少，應用于臨床服務患者仍舊任重道遠，更多的科學問題有待探討與解決。但通過GBMAx 與腦卒中后各類后遺癥的相關性，打開了預防PSD 發(fā)生、早期確診、改善癥狀、良好結局的新途徑，為家庭及社會減輕負擔，為臨床治療與疾病預防提供更加廣闊的思路。