《關于軟骨發育不全患者的診斷、多學科管理和終身護理的國際共識聲明》要點解讀

孫文文 ，劉晶 ，孔德先 ，3，張智敏 ，4，馬慧娟 ，5*

軟骨發育不全（ACH）是最常見的骨骼發育不良疾病，影響全球近36萬人［1］，主要表現為骨骼發育不良及不成比例的身材矮小，可導致呼吸異常、聽力受損、脊柱受累、四肢關節畸形等多種問題［2］，給患者日常生活帶來了嚴峻挑戰。目前，對于ACH患者不同時期的臨床治療及護理方案仍存在差異。我國于2021年7月制定了《軟骨發育不全診斷及治療專家共識》［3］，但并未詳細闡述該疾病在各個生命階段的照護和多學科的管理模式。同年，由五大洲16個國家的55名國際專家共同完成了《關于軟骨發育不全患者的診斷、多學科管理和終身護理的國際共識聲明》［4］，以促進世界范圍內ACH患者管理的標準化。該共識首次為ACH患者各個生命階段及多學科的管理提供指導。本文旨在通過對該聲明要點進行解讀，提高臨床工作者對ACH疾病相關管理的認識，提高該病的治療效果，改善患者預后，降低致死、致殘率。

1 ACH的診斷

ACH屬于常染色體顯性遺傳病，由FGFR3（編碼成纖維細胞生長因子受體3的基因）突變引起，主要影響骨骼的正常生長發育，表現為不成比例的矮小、頭面及四肢不同程度的畸形等［5］。

1.1 臨床診斷 根據主要的臨床特征（即大頭畸形伴前額突出、面中部發育不良呈現后凹及鼻梁塌陷、四肢短小、身材矮小、全身管狀骨變短增粗）和影像學特征（即方形髂翼，扁平、水平移位的髖臼，骶骨切跡明顯變窄，特征性股骨近端透亮度增加，從L1向L5進展的腰椎椎弓根間距變窄），可對大多數ACH患者進行臨床診斷［6］。

1.2 遺傳學診斷 ACH主要由FGFR3致病性錯義變異體引起，在98%～99%的ACH患者中發現Gly380Arg（c.1138G>A）變異體，在1%的患者中發現Gly380Arg（c.1138G>C）變異體。大約80%的ACH患兒由新發變異引起，其余20%由常染色體顯性遺傳所致。故對于臨床或影像學上懷疑ACH的患者，可考慮進行分子遺傳學檢測以確診。

2 ACH患者的全生命周期管理

本聲明與我國的共識均推薦對ACH患者進行全生命周期的監測和管理，并使用ACH特有的生長參數登記表（身高、體質量和頭圍）對患者進行縱向監測［7-10］，及時發現顱腔積液、脊柱畸形、膝內翻、肥胖等不良癥狀和體征，從而做到及時干預，以預防并發癥。因ACH患者四肢關節等部位的疼痛發生率較高，且發生率隨年齡增長而增加，故需在每次體檢時進行疼痛監測［11-12］。另外，應引導患者采取健康的生活方式，強調適度活動和健康飲食［13-17］，從而預防肥胖引起的阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、膝內翻、椎管狹窄和脊柱前凸等［18］。本聲明還強調可使用雙能X線骨密度儀進行體脂百分比的評估［19］。此外，ACH患者多伴有各種并發癥及后遺癥，生活質量較差，不僅給其生理和心理帶來巨大負擔，還對其家庭產生不同程度的心理影響［20］。在隨訪過程中，應對患者及家屬提供心理咨詢，使其保持積極心態［13-14，20-23］。

2.1 嬰幼兒期 因ACH患者壽命與并發癥的數量和嚴重程度有關，而一些并發癥是可以在早期干預的，故定期隨訪監測十分重要，尤其是兩歲前的監測［21，24-25］。具體如下：（1）嬰兒期應根據國家免疫規劃定期接種疫苗［26］。（2）隨訪時叮囑患兒父母使用登記表記錄具體的生長參數［9］。胎兒期可觀察到頭圍增大（第97百分位以上）、股骨縮短（第5百分位以下）和三叉戟手［18］。在出生第一年應每月監測一次頭圍［10，14，27］，合并腦積水或頸髓受壓等其他癥狀和體征快速進展時需進行神經外科評估［25］。（3）應由專業醫生使用ACH特異性篩查工具來評估患者粗大、精細運動和早期溝通能力。（4）若觀察到患兒生長發育遲緩，應對其頭部和脊柱進行磁共振成像（MRI）檢查和評估（因嬰幼兒發生枕骨大孔狹窄的風險高于年齡稍大的兒童及成年人，故建議例行MRI篩查至少持續到 3歲）［14，24，28-29］。（5）給予家長關于患兒看護的意見，包括避免被動的頭部運動、避免過早坐立，選擇合適的汽車座椅及嬰兒車等［13，30-31］。（6）定期評估頸髓壓迫程度（包括運動退化或行為動作發育遲緩、呼吸暫停、吞咽困難、營養不良、肌肉陣攣、四肢反射異常或減弱）［13，21，24，32］。若嬰幼兒頸髓連接處脊髓受壓，可出現中樞性睡眠呼吸暫停。為了減少頸髓連接處的脊髓受壓，在嬰兒早期應注意頭頸部的護理，在此期間不應使用坐姿行走器或嬰兒吊帶等輔助工具［18］。（7）監測有無言語發育遲緩及OSA的發生。如果發現患兒存在言語發育遲緩，應將其轉到耳鼻喉科進行全面評估，并對其進行言語治療。當懷疑嬰兒有呼吸問題時，應在出生1年內完成多導睡眠監測，以確定是否存在睡眠呼吸障礙［13，14，21，33-34］。我國共識還強調若患兒發生中樞性呼吸暫停次數增多，則可能存在顱頸交界區狹窄，需要監測患兒是否存在OSA。對于確診患者應盡快完善夜間多導睡眠監測［3］。（8）ACH患者面中部發育不良、咽鼓管短小及扁桃體肥大等使其常伴有聽力損失和中耳疾病，故建議在ACH患兒出生后盡早對其聽力問題進行全面評估［13-14，35］。（9）定期對患兒進行脊柱發育監測及牙齒評估［21，36-38］，胸腰椎后凸在嬰兒期較常見，一經發現，應定期對患兒進行X線檢查，監測其病情進展，并及時對其進行治療［37，39-40］。對疑似ACH的嬰幼兒無須常規進行全面的骨骼檢查［21，41-44］。（10）若患兒存在疼痛或乏力等癥狀，應及時進行臨床評估，以明確原因。此外，本聲明與我國共識均認為應關注患兒的心理健康，應為患兒提供合適的教育和社會環境，使患兒更好地適應學校和社會［3］。

2.2 兒童及少年期 對于兒童及少年期的ACH患者：（1）建議使用ACH特有的身高、體質量和頭圍生長圖，對ACH患兒的生長和體質指數（BMI）進行縱向監測；（2）因ACH患兒存在不同程度的行為動作發育遲緩，故建議對患兒生活中的某些輔助設備進行適當改造，以最大限度地幫助其提高行動獨立性［12，27-28，39，41，45］；（3）四肢關節等部位的疼痛可能發生在ACH患兒一生中的各個階段，故在每次體檢時均應加以監測；（4）培養ACH患兒養成規律運動及健康的飲食習慣，保持其身體有適當比例的脂肪、足夠的肌肉力量，從而確保動作的靈活性等；（5）在定期體檢時注意脊柱后凸、椎管狹窄、膝內翻、中耳積液、言語發育遲緩、OSA、牙齒發育異常等問題，做到及時發現、盡早處理。

2.3 青春期及成人期 因超重和肥胖問題在ACH患者的青春期十分常見，故在青春期應注意使用生長參數登記表監測體質量，建議使用ACH專有生長曲線評估體質量，并在臨床訪視中結合營養狀態和BMI進行評估（生長期建議每年隨訪，成年期建議每兩年隨訪），積極開展健康飲食指導、運動指導及心理疏導，使患者保持健康的生活方式［3］。本共識還指出對于成年期患者要重點注意以下幾點：（1）若患者出現持續腰背痛，并伴有神經系統癥狀，如跛行、肌肉痙攣、行走距離減少、膀胱或腸道功能障礙，可能與椎管狹窄有關，應考慮對整個脊柱進行MRI掃描，發現問題及時治療［46-49］；（2）當患者表現為OSA時，應進行夜間睡眠監測［50］；（3）定期監測患者血壓（當肘關節攣縮或上肢肢體近端異常妨礙測量上臂時，可選擇測量前臂血壓）［51-53］；（4）因早發性聽力喪失的風險較健康人群增加，需在更早的年齡對患者進行常規聽力篩查［35］；（5）定期評估是否有肢體疼痛及其對日常生活的影響［11-12，46］；（6）對有需求的患者提供遺傳咨詢。

2.4 妊娠期 本聲明認為臨床醫生應為夫妻任何一方患有ACH的家庭提供孕前評估、孕期體檢、產前篩查、分娩管理、產后護理等，具體包括：（1）由醫療機構對ACH婦女進行孕前評估，告知影響其妊娠和分娩的因素。（2）建議孕婦在胎兒可能存在ACH風險時，立即進行產前咨詢。（3）整個妊娠期間應進行定期評估，并完善呼吸功能及超聲心動圖等相關檢查，以評估孕婦的呼吸、心臟狀況。（4）若夫妻中任何一方患ACH，建議孕婦在孕期定期進行產科超聲檢查。（5）對高風險胎兒（如有ACH家族史、父母一方或雙方患病、曾孕有ACH胎兒史、胎兒超聲提示ACH可能等）進行產前診斷。推薦通過絨毛膜絨毛取樣術或羊膜腔穿刺術檢測是否存在FGFR3致病性變異，或利用從母體血液中提取胎兒的游離DNA進行無創產前篩查。我國專家建議在孕9～13周行絨毛穿刺，或于孕17～22周行羊膜腔穿刺獲取胎兒DNA，以家系中已知的FGFR3基因致病性變異為基礎行胎兒基因檢測［3］。（6）臨床醫生應為確診ACH胎兒的父母提供心理支持和后續胎兒管理的建議［13，54］。（7）ACH不會增加孕婦早產的風險，但由于ACH患者的骨盆特點，可能需要提前終止妊娠。若孕周小于32周，需對比胎頭及孕婦骨盆大小，根據預期的頭盆比例決定分娩方式；若孕周大于32周，建議剖宮產，并根據患者臨床情況制定剖宮產時間。（8）患有ACH的孕婦血容量往往低于健康孕婦平均水平，故分娩時即使出現中度失血也可能造成血液的血流動力學異常，因此建議在配備重癥監護設施、先進氣道設備及能快速獲得血液制品的醫院分娩，同時應注意根據病情及時補充液體及血液制品［55］。

3 ACH患者臨床問題管理

3.1 身材矮小 ACH患者普遍存在身材矮小，給其生理和心理帶來了一定負擔。生長激素治療兒童ACH的療效一直存在爭議，其長期療效尚不清楚。本聲明指出生長激素治療對患兒生長速度的影響在治療的前24個月較明顯，而對身體比例失調的影響尚不明確。針對不同地區患者需求，可進行相應肢體延長術治療。下肢延長術可增加腿長、糾正下肢移位、改變軀干下肢比例，提高生活質量；肱骨延長術可以增加手臂長度，從而改變軀干上肢比例，改善功能，提高自我護理能力［56-57］。目前手術指征、手術方法、首次手術時間尚無明確定論，因此肢體延長術前應由多學科團隊對患者進行詳細檢查和評估，以考慮和平衡患者所有功能、生理和心理問題［56，58-59］。肢體延長術并發癥和后遺癥包括足下垂、殘留的腓總神經麻痹、膝關節和踝關節外翻畸形、骨折、踝關節攣縮及骨骼延遲愈合或不愈合等。在肢體延長術前須進行全椎、頸、顱底MRI檢查，以降低麻醉和手術過程中頸部過伸導致脊髓損傷的風險，還應特別注意對氣道通暢性、頸部活動范圍、打鼾或睡眠呼吸障礙史的評估［60-62］。由于ACH患者嘴巴小、舌頭大、鼻孔窄、面中部發育不良、腺樣體肥大、頸部短而頭頸部活動受限，麻醉難度大，且可致嚴重并發癥，故在我國并不推薦。

3.2 枕骨大孔狹窄 枕骨大孔狹窄是一種常見的ACH并發癥，ACH患兒枕骨大孔外觀常呈“鑰匙孔”狀，因此延髓呼吸調節中樞發生缺氧性損傷的風險相對較高［24-25］。故嬰幼兒期應定期進行神經系統病變的詢問及檢查評估，必要時進行顱頸交界區計算機X線斷層掃描（CT）、多導睡眠監測等，建議由神經科、呼吸科醫師進行綜合評估。MRI是判斷ACH患兒頸髓是否受壓的首選檢查，建議在無癥狀的ACH嬰兒出生后的第1個月對其進行MRI掃描以評估頸髓交界區和枕骨大孔大小［24，27，32，63-68］。對患 ACH 的嬰兒和兒童進行顱頸MRI檢查時應包括全腦成像。根據具體情況進行分析鑒別，處理措施如下：（1）若患兒為無癥狀腦室擴大則無須治療［67］。（2）若患兒存在神經系統異常，要除外頸髓受壓，應根據MRI檢查進一步評估［24，69］。患兒一旦經MRI證實存在頸髓受壓，無論有無相關癥狀或體征，均應進行神經外科相關評估［24-25，64，70］。（3）枕骨大孔減壓術適用于伴或不伴脊髓MRI信號變化的有癥狀的頸髓受壓患兒［24，64，66，70］，需根據臨床癥狀與體征和放射檢查、多導睡眠圖等綜合評估手術風險。我國共識指出患兒顱內壓增高可行腦室腹腔分流術，顱頸交界區受壓可行枕下減壓術［3］。（4）ACH的大齡兒童和成人的上頸髓中，MRI信號改變常不伴枕骨大孔狹窄，通常不需要干預［70-71］。

3.3 脊柱問題 早期無支撐坐立是導致椎體楔形變、脊柱后凸和椎管狹窄的主要因素，故無須過早對患兒進行獨坐練習［18］。頸、胸椎椎管狹窄的早期癥狀通常表現為背痛及臀部疼痛，當出現神經系統癥狀（如下肢無力、運動能力受損、大小便改變、病理反射等）時，需進行MRI檢查［46-47，72］。胸腰椎狹窄可導致神經源性跛行，可采取減輕體質量和物理治療等保守治療方式，若保守治療無效則考慮手術［14，39］。在初次進行脊柱手術減壓時，考慮到椎板切除術后脊柱持續生長可導致脊柱后凸，故骨骼未成熟的ACH患者初次進行脊柱減壓術時應對脊柱進行融合和穩定［47］。為了防止骨骼成熟的ACH患者術后脊柱后凸復發，當行超過5個以上節段或跨越連接區的脊柱減壓術，或出現脊柱矢狀位排列不良（包括胸腰椎后凸）時，需對脊柱進行融合和穩定治療［36，47，49］。我國的共識還指出腰椎正側位X線片發現固定結構大于30°，或明顯的楔入及明顯的椎骨移位時，應佩戴改良胸腰骶部支具進行治療［3］。

3.4 膝內翻 膝內翻可導致步態不穩或活動性疼痛。本聲明推薦在患者俯臥位、仰臥位和站立位時進行下肢活動能力的臨床評估，分析脛骨內旋、外翻、肢體穩定性及關節屈曲等情況［21］。通過下肢立位X光片評估下肢是否存在成角畸形［73-76］。患者的膝內翻不宜使用支具治療。膝關節周圍持續疼痛、穩定性差、伴有影響生活的步態改變是膝內翻的主要手術指征［21，73］。對于膝關節外側疼痛，特別是在無成角畸形的情況下，建議行MRI檢查排除盤狀半月板的存在［77-79］。下肢對位不良可通過截骨術或引導生長術矯正［80］。若患者合并枕骨大孔狹窄，在手術過程中進行氣管插管或面罩通氣時，可應用可視喉鏡或現成的氣道輔助設備來避免或減少頭頸部活動。矯正的時間和方式應根據癥狀、嚴重程度、生長模式及生長空間等進行調整［21，81］。

3.5 頜面部相關問題 （1）本聲明建議將評估耳膜情況、聽力情況作為定期復查時的常規項目，以及時發現并糾正耳部相關問題［14，35］。（2）慢性咽鼓管功能障礙導致的中耳積液和傳導性聽力喪失是ACH患者常見癥狀，也是患兒語言交流能力發展受限的原因之一［35］。當中耳積液持續3個月以上且有聽力喪失時，建議放置鼓室造瘺管或使用助聽器治療［21，82-84］。（3）中耳頸靜脈球高位多見于ACH患者，在進行鼓膜切開術或其他耳科手術之前，應仔細檢查頸靜脈球高位的耳鏡征象［63，85］。（4）對于上頜弓發育不良的患兒，需評估其是否需要接受正畸治療［86］。（5）若ACH患者在咽部術后殘留OSA，可考慮行上頜正畸擴張和上頜非術前牽引，以增加上氣道容量［87-88］。（6）ACH患者通過Le Fort Ⅰ或Le FortⅢ截骨術完成骨生長后，可以考慮進行正頜手術矯正頜面部發育不良［89］。

3.6 呼吸問題 ACH患者由于面中部發育不良，OSA發病率較高。部分患者由于存在小胸廓，導致肺順應性降低，從而引發限制性肺疾病，出現氧飽和度降低、慢性低氧血癥［3］。在嬰幼兒中，若頸髓交界處脊髓受壓，可導致中樞性睡眠呼吸暫停。上氣道梗阻和OSA多見于ACH兒童期。嬰兒可表現為呼吸暫停或周期性呼吸過度、呼吸困難、難以平躺入睡、頻繁醒來、喂養困難、咳嗽。長期睡眠紊亂可影響患兒身高的增長、增加日間活動中發生各種意外事件的風險，長期反復的缺氧狀態還會增加肺動脈高壓和肺源性心臟病的發病風險［90］，故及時識別ACH患兒有無OSA的臨床表現十分重要。因此建議應在2歲前完成夜間多導睡眠圖等睡眠監測［14，34，87，91-94］，同時進行耳鼻喉科、呼吸科等多學科團隊會診綜合評估患者面中部發育不良的嚴重程度、扁桃體肥大程度和鼻腔通暢程度。無創正壓通氣可用于治療OSA，對于OSA伴有扁桃體或腺樣體肥大時，建議手術治療［18］。扁桃體切除術和腺體切除術是兒童期OSA的一線治療方法，應于術后2～4個月復查多導睡眠圖，以評估患者狀態。可通過后續睡眠監測確定患者是否有持續性或復發性疾病［34，91，93-94］。對于腺體扁桃體切除術后仍有持續性OSA的成人，可經評估后進行額外的氣道手術［34，87］。上氣道術后殘留OSA的ACH兒童，應接受持續氣道正壓治療等替代治療［91-92］。可采取避免被動吸煙、避免接觸呼吸道感染者、用單克隆抗體預防呼吸道合胞病毒等方法降低呼吸道感染的風險，從而減少期間發生呼吸衰竭風險［93］。

本聲明是基于現有證據對ACH患者在其整個生命周期的管理和涉及的各相關專科領域診治流程達成的共識。社會給予系統的醫療保健及宣傳支持對ACH患者及其家庭十分重要。因此，除了了解ACH的診斷以外，還應對ACH各種并發癥做到及早發現、及時治療、全面管理，并予以心理咨詢，以最大限度地減輕患者及其家庭的負擔，延緩并發癥的發生、發展，提高患者生活質量，降低致死、致殘率。

作者貢獻：孫文文參與文章撰寫、文獻查閱、文章設計；劉晶參與文獻查閱，對文章內容進行批評性審閱及補充；孔德先參與文獻查閱，對文章內容進行審閱；張智敏參與文獻查閱，對文章內容進行審閱；馬慧娟參與文章指導與設計，對文章內容進行批評性審閱及補充。

本文無利益沖突。