新型口服抗凝藥治療病態肥胖或高體重靜脈血栓栓塞患者的有效性及安全性Meta 分析

武媛杰，王園園，王雪霞，陳剛

靜脈血栓栓塞（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE），在世界范圍內具有較高的發病率和死亡率，每年發病率為1～2 例/1 000 人，其中PE 是僅次于腦卒中和冠心病導致心血管疾病死亡的第三大常見原因[1-2]。肥胖不僅是一種血栓形成前狀態，也是VTE 的獨立危險因素，使VTE 發生風險增加6.2 倍[3]。新型口服抗凝藥（NOAC）已成為治療VTE的一線藥物[4]。肥胖可通過增加藥物分布體積及清除率，從而影響藥物的藥代動力學和藥效學[5]。由于NOAC 的血漿濃度取決于蛋白結合率和分布體積，肥胖患者可能會產生稀釋效應[6]。2016 年，國際血栓形成與止血學會建議避免在體重指數（BMI）＞40 kg/m2（病態肥胖）或體重＞120 kg 的患者應用NOAC[7]。由于NOAC 依從性較好，臨床實踐中并未完全遵從此建議，仍有研究在病態肥胖患者中應用NOAC。病態肥胖或高體重（＞120 kg）VTE 患者首要治療是抗凝，國際血栓形成與止血學會進行指南更新，支持利伐沙班或阿哌沙班用于BMI＞40 kg/m2或體重＞120 kg 的VTE 患者[8]，但指出阿哌沙班支持性數據更少，同時仍建議避免在這類患者中使用達比加群酯、依度沙班。現雖已有Meta 分析探討了此問題，但納入的研究均較少，其臨床效果及治療藥物的應用仍存在爭議。此外在已發表的Meta 分析后，又有多篇新的研究發表，因此有必要再次對NOAC在病態肥胖或高體重VTE 患者中的有效性和安全性進行Meta 分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

在中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普網、萬方數據庫、PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、Web of Science 檢索從2000 年1 月到2022 年5月發表的文獻。中文關鍵詞：“新型口服抗凝藥”、“靜脈血栓栓塞”、“病態肥胖”、“利伐沙班”、“阿哌沙班”、“依度沙班”、“達比加群酯”、“維生素K 拮抗劑”；英文關鍵詞：“new oral anticoagulant”、“venous thromboembolism”、“morbid obesity”、“rivaroxaban”、“apixaban”、“edoxaban”、“dabigatran”、“vitamin K antagonist”。納入標準：（1）研究對象年齡≥18歲；（2）BMI＞40 kg/m2或體重＞120 kg 的VTE 患者；（3）干預措施：應用NOAC 為NOAC 組，對照組應用維生素K 拮抗劑（VKA），為VKA 組；（4）研究類型：隨機對照研究和隊列研究。排除標準：病例報道、綜述、致編輯的信、重復發表的數據或文獻、未設置對照組、試驗設計不嚴謹、數據不完整的文獻。

1.2 文獻篩選與方法學質量評價

所有文獻均由兩名研究人員獨立搜索、閱讀摘要及全文、并按照納入標準及排除標準篩選相關文獻，當納入文獻產生分歧時，則與第三名研究者共同討論并解決。提取資料主要包括：（1）一般資料：文獻作者、發表年限、研究類型、臨床特征、樣本量、隨訪時間；（2）結局指標：VTE 發生率為主要療效指標、大出血發生率為主要安全指標（大出血標準參照國際血栓形成和止血學會相關指南定義[9]）；（3）研究特征：觀察對象、研究方法、干預措施及質量控制。隨機對照研究質量評價根據 Cochrane 系統評價手冊，觀察性研究質量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）。

1.3 統計學方法

采用Review Manager 5.3 軟件進行Meta 分析。計數資料使用OR 及95%CI 進行統計描述。判斷異質性采用I2檢驗，若研究間無異質性或異質性較小（P＞0.1，I2≤50%），則采用固定效應模型合并分析；如果I2＞50%，則認為該研究具有顯著的異質性，并采用隨機效應模型，并進行敏感性分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果、研究一般特征及質量評價

檢索出文獻1 598 篇，經閱讀題目和摘要，排除重復及不符合納入標準的文獻1 541 篇，可能符合標準的文獻有57 篇；進一步閱讀全文，剔除不符合納入標準的文獻，最終納入13 篇文獻，共14 648 例患者，NOAC 組6 188 例，VKA 組8 460 例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本特征及質量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征及質量評價

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 Meta 分析結果

對所有納入文獻的研究數據進行異質性檢驗，結果顯示各研究間異質性較小（I2均≤50%），均采用固定效應模型進行Meta 分析。對于VTE 發生風險的分析，共納入11 項研究[10-14,16-17,19-22]，共14 302 例患者。與VKA相比，NOAC可以降低VTE發生風險（OR=0.62，95%CI：0.51～0.76，I2=0%，P＜0.00001，圖2）。對于大出血風險的分析，共納入11 項研究[10,12-19,21-22]，共14 098 例患者。與VKA 相比，NOAC 降低患者大出血風險（OR=0.77，95%CI：0.60～1.00，I2=0%，P=0.05，圖3）。

圖2 使用不同類型抗凝藥患者VTE 發生率的森林圖

圖3 使用不同類型抗凝藥患者大出血發生率的森林圖

按照是否患癌癥進行亞組分析（表2），在未患癌癥患者亞組中，NOAC 組VTE 發生風險（OR=0.65，95%CI：0.51～0.83，I2=29%，P＜0.001）及大出血發生風險（OR=0.68，95%CI：0.49～0.96，I2=0%，P=0.03）均低于VKA 組；在癌癥患者亞組中，NOAC 組VTE發生風險（OR=0.57，95%CI：0.41～0.80，I2=0%，P=0.001）低于VKA 組，大出血發生風險（OR=0.93，95%CI：0.62～1.40，I2=0%，P=0.73）差異無統計學意義。

表2 Meta 分析亞組分析結果

按NOAC 類型進行亞組分析，由于納入研究中未單獨報道服用直接凝血酶抑制劑患者的研究，故暫不對其進行亞組分析，僅對Xa 因子抑制劑的療效及安全性進行亞組分析。

Xa 因子抑制劑亞組VTE 發生風險（O R=0.5 8，9 5%C I：0.4 6～0.7 2，I2=0%，P＜0.001）低于VKA 亞組，大出血發生風險（OR=0.82，95%CI：0.59～1.15，I2=0%，P=0.25）差異無統計學意義。

2.3 發表偏倚（圖4）

圖4 VTE 發生率（4A）和大出血發生率（4B）結局事件發表偏倚漏斗圖

對所納入VTE 患者服用NOAC 的療效及安全性結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，發現漏斗圖左右基本對稱，提示研究間發表偏倚較少。

3 討論

肥胖是一種全球流行的慢性疾病，到2030 年，肥胖患者預計將占全球總人口50%以上，而病態肥胖患者將超過10%[23]。抗凝治療是預防病態肥胖患者發生VTE 的核心策略。與華法林相比，NOAC 的藥物相互作用少，且較少受食物影響。NOAC 具有可預測的生物利用度及藥代動力學，故通常固定劑量給藥，無需常規監測凝血[4]。肥胖患者與正常體重患者相比有顯著不同的藥代動力學特點[5]。藥代動力學研究顯示，與正常體重患者相比，利伐沙班在高體重患者中峰濃度類似[24]或降低[25]，阿哌沙班和達比加群酯在高體重患者中峰濃度減少[26-27]。這使得固定劑量NOAC 在病態肥胖患者中的應用存在較大不確定性。Katel 等[28]一項關于病態肥胖VTE 患者應用NOAC 的Meta 分析共納入5 項研究，結果顯示NOAC 降低VTE 發生及大出血風險與VKA 相似。該Meta 分析具有一定的局限性，其中一項研究納入的國際疾病分類編碼識別的病態肥胖患者[29]，并未依據身高與體重計算BMI，共確定了2 890 對患者，約占Meta 分析總人數的88%。此外，Elshafei 等[30]已發表Meta 分析所納入的研究與上述Meta 分析完全相同，均產生較大偏倚，結果并不可靠。因此本研究旨在對NOAC 在該類患者中的療效及安全性進行Meta 分析。

與已發表的Meta 分析相比，本Meta 分析納入的研究數量較多，共13 篇研究，其中6 篇是近1～2年發表的，同時剔除了質量相對較低的文獻，盡可能降低偏倚風險，保證研究人群的低異質性。本Meta 分析結果顯示，在病態肥胖或高體重患者中，服用NOAC 的患者VTE 發生和大出血發生風險均較服用VKA 的患者低。這表明，對于病態肥胖或高體重VTE 患者服用NOAC 療效及安全性優于VKA。除此之外，現存已發表Meta 分析所納入的研究并未將癌癥患者排除在外，這可能導致VTE 發生及大出血風險增加。然而，本Meta 分析將納入癌癥患者的研究排除之后重新進行亞組分析顯示，NOAC 在病態肥胖或高體重患者VTE 發生風險及大出血風險均較VKA 降低。這更加佐證了對于病態肥胖或高體重患者，NOAC 可能是抗凝治療的最佳選擇。

VTE 是癌癥患者常見的并發癥。近年來，國際血栓與癌癥倡議組織和美國臨床腫瘤學會指南已經將利伐沙班、依度沙班與低分子肝素一起作為癌癥相關VTE 的一線選擇[31-32]。據統計，僅約12%服用華法林治療的癌癥患者能夠在治療范圍內達到國際標準化比值[33]。王晨曦等[34]Meta 分析發現，在癌癥相關VTE 患者中，服用NOAC 較VKA 的療效及安全性高。考慮到病態肥胖患者在這些研究中的代表性明顯不足，本Meta 分析將患癌癥的病態肥胖患者的研究進行亞組分析顯示，NOAC 較VKA 的VTE 發生風險及大出血發生風險均降低，但大出血發生風險差異無統計學意義。可見，隨著癌癥患者在人群中比例增加，NOAC 的療效及安全性仍優于VKA。然而，這種優越性由于癌癥患者樣本量較小未得到充分體現。推測擴大樣本量可能會得到滿意的結果，即NOAC 可替代華法林應用于病態肥胖癌癥患者抗凝治療中，不過有待進一步考證其療效及安全性。

已發表的Ⅲ期隨機對照試驗表示，與VKA 相比，阿哌沙班、達比加群酯、利伐沙班、依度沙班在正常體重患者的VTE 發生率及大出血發生風險均相似或更低[35-38]。本Meta 分析以不同NOAC 類型進行亞組分析結果顯示，服用Xa 因子抑制劑在病態肥胖或高體重患者的療效及安全性均優于VKA，再現了Ⅲ期隨機對照試驗的臨床研究結果。考慮到本亞組分析包含的NOAC 大多數是利伐沙班或阿哌沙班，研究結果是否試用于依度沙班尚不確定。本Meta 分析納入的研究中未單獨分析直接凝血酶抑制劑的療效及安全性，故未對其進行亞組分析。未來仍需要更多依度沙班、達比加群酯應用在病態肥胖患者的臨床研究，以便指導臨床醫師更加精準地選擇抗凝藥物。

本Meta 分析存在的局限性：首先，大多數研究屬于回顧性隊列研究；第二，大多數研究未提供NOAC 劑量信息；第三，本Meta 分析主要結果僅適用于病態肥胖或高體重患者，而對其他患者暫不適合；第四，所有研究對象均是NOAC 與VKA 的比較，缺乏不同類型NOAC 之間比較的研究。綜上所述，本Meta 分析表明，在病態肥胖或高體重的VTE患者中，服用NOAC 相比于VKA 有效安全。但是，未來仍需要更多的大型隨機對照試驗來進一步證實NOAC 在這一人群中的療效及安全性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突