神經(jīng)外科患者深靜脈血栓發(fā)生率的Meta分析*

——孫衛(wèi)格 張 冉 袁 媛 楊燕琳 郅浩亮 張慧鑫 蔡衛(wèi)新

靜脈血栓栓塞癥(Venous Thromboembolism，VTE)包括肺栓塞(Pulmonary Embolism，PE)和深靜脈血栓形成(Deep Venous Thrombosis，DVT)[1]，是全球重要健康問題之一。其中，DVT占VTE的90%[2]。盡管多數(shù)DVT具有隱匿性，可自行消退，但當(dāng)栓子脫落并阻塞主要器官狹窄靜脈時(shí)，會(huì)危害患者生命。神經(jīng)外科常收治腦出血、腦損傷等疾病患者。由于抗凝會(huì)導(dǎo)致出血性疾病復(fù)發(fā)，醫(yī)生在患者圍手術(shù)期使用抗凝藥物相對(duì)保守，可能增加神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。針對(duì)神經(jīng)外科患者DVT的研究較多，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為2.6%～41.9%[4-5]，差異較大。目前，已有學(xué)者針對(duì)上肢創(chuàng)傷骨折患者上肢DVT發(fā)生率[6]、妊娠期婦女[7]以及新冠肺炎患者[8]VTE發(fā)生率進(jìn)行了Meta分析，但尚缺乏針對(duì)神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率的Meta分析。本研究對(duì)神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率進(jìn)行Meta分析，以期為制定神經(jīng)外科患者DVT干預(yù)措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“神經(jīng)外科、腦創(chuàng)傷、腦腫瘤、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦損傷、靜脈血栓栓塞、深靜脈血栓、DVT”等為中文檢索詞，以“neurosurgical、craniocerebral trauma、craniocerebral tumor、cerebral hemorrhage、subarachnoid hemorrhage、deep vein thrombosis、phlebothrombosis”等為英文檢索詞，采用布爾邏輯詞“與”“和”“或”以及主題詞(MeSH)和自由詞相結(jié)合的方式，檢索PubMed、Science Direct、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library、CINAHL、萬方、維普、中國知網(wǎng)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)等中外文數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間為建庫至2021年11月，檢索方法為計(jì)算機(jī)檢索、手工檢索和“滾雪球”式檢索，檢索語言為中文和英文。本研究已在PROSPERO國際系統(tǒng)綜述注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)：CRD42021293182)。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為非實(shí)驗(yàn)性研究；(2)文獻(xiàn)報(bào)告了DVT的診斷標(biāo)準(zhǔn)和發(fā)生率；(3)研究場所為神經(jīng)外科或神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房；(4)研究對(duì)象年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述類文獻(xiàn)；(2)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；(3)質(zhì)量評(píng)價(jià)<5分文獻(xiàn)。

1.3 資料提取

由課題組兩名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)，并交叉核對(duì)，如遇不同意見，則與第三位研究者討論，達(dá)成一致意見。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、資料來源年份、國家/地區(qū)、樣本量、DVT發(fā)生率、研究類型、疾病類型等。若文獻(xiàn)報(bào)道了1 d、3 d、7 d、14 d的DVT發(fā)生率，本研究提取14 d內(nèi)DVT總發(fā)生率。本研究疾病類型依據(jù)ICD疾病分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa-Scale，NOS)[9]評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。NOS量表包括研究對(duì)象選擇(4個(gè)條目，滿分4分)、組間可比性(1個(gè)條目，滿分2分)和結(jié)果測量(3個(gè)條目，滿分3分)3個(gè)維度共 8 個(gè)條目。8個(gè)條目中，“隨訪是否充分”無界定標(biāo)準(zhǔn)，本研究結(jié)合臨床實(shí)際，界定隨訪時(shí)間≥30 d為隨訪充分。NOS量表總分范圍為0分～9分，其中：0分～4分為低質(zhì)量；5分～7分為中等質(zhì)量；8分～9分為高質(zhì)量。由課題組兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇不同意見，請(qǐng)第三名研究者裁決。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)算神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率及95%置信區(qū)間(95%CI)。采用I2定量判斷納入研究間的異質(zhì)性，若I2<50%且P≥0.1，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若I2≥50%且P<0.1則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并對(duì)國家、科室、疾病類型和資料來源年份等進(jìn)行亞組分析及敏感性分析，以探究異質(zhì)性來源。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05，運(yùn)用漏斗圖評(píng)價(jià)納入研究的發(fā)表偏倚。采用逐一排除文獻(xiàn)，觀察結(jié)果與總發(fā)生率變化的敏感性分析方法評(píng)價(jià)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。若研究中納入兩種及以上疾病類型，則該研究不進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 762篇，經(jīng)過去重，閱讀題目、摘要和全文以及質(zhì)量評(píng)價(jià)，最終納入文獻(xiàn)43篇。其中：中文文獻(xiàn)18篇，英文文獻(xiàn)25篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

43篇文獻(xiàn)中：病例對(duì)照研究39篇，隊(duì)列研究4篇；合計(jì)樣本量為258 873例。38篇文獻(xiàn)NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)得分為6分，5篇文獻(xiàn)NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)得分為7分，納入文獻(xiàn)質(zhì)量為中等。納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)(n=43)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 神經(jīng)外科患者DVT總發(fā)生率 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=99%,P<0.05，提示異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,神經(jīng)外科患者DVT總發(fā)生率為16%[95%CI(0.15,0.17)]。經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，DVT發(fā)生率波動(dòng)在15%～18%之間，剔除任意一篇文獻(xiàn)對(duì)合并效應(yīng)值無影響，前后結(jié)果無結(jié)論性差異，結(jié)果較穩(wěn)健。

2.3.2 不同國家神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率亞組分析 為進(jìn)一步尋找異質(zhì)性來源，將納入研究按國家分為國內(nèi)和國外兩個(gè)亞組進(jìn)行分析。結(jié)果(表2)顯示，國內(nèi)神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率為27%[95%CI(0.22,0.32)]，國外神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率為10%[95%CI(0.08,0.12)]。敏感性分析結(jié)果顯示，國內(nèi)和國外神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率波動(dòng)范圍分別為25%～28%、8%～10%，剔除任意一篇文獻(xiàn)對(duì)合并效應(yīng)值無影響，前后結(jié)果無結(jié)論性差異，結(jié)果較穩(wěn)健。

2.3.3 不同科室患者DVT發(fā)生率亞組分析 亞組分析結(jié)果(表2)顯示，神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房患者DVT發(fā)生率為20%[95%CI(0.12,0.29)]，普通神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率為19%[95%CI(0.16,0.22)]。敏感性分析結(jié)果顯示，神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房和普通神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率波動(dòng)范圍分別為18%～23%、17%～20%，剔除任意一篇文獻(xiàn)對(duì)合并效應(yīng)值無影響，前后結(jié)果無結(jié)論性差異，結(jié)果較穩(wěn)健。

表2 神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率亞組分析結(jié)果

2.3.4 不同疾病類型神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率亞組分析 將納入研究涉及疾病分為顱腦創(chuàng)傷、顱腦腫瘤和腦出血3個(gè)亞組進(jìn)行分析。結(jié)果(表2)顯示，顱腦創(chuàng)傷患者DVT發(fā)生率為18%[95%CI(0.11,0.25)]，顱腦腫瘤患者DVT發(fā)生率為16%[95%CI(0.11,0.22)]，腦出血患者DVT發(fā)生率為25%[95%CI(0.10,0.40)]。敏感性分析結(jié)果顯示，3種疾病類型的DVT發(fā)生率波動(dòng)范圍分別為14%～20%、13%～18%、15%～29%，剔除任意一篇文獻(xiàn)對(duì)合并效應(yīng)值無影響，前后結(jié)果無結(jié)論性差異，結(jié)果較穩(wěn)健。

2.3.5 不同資料來源年份神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率亞組分析 亞組分析結(jié)果(表2)顯示，1999年-2011年神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率為11%[95%CI(0.07,0.14)]，2012年-2016年神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率為17%[95%CI(0.12,0.23)]，2017年-2021年神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率為29%[95%CI(0.22,0.37)]。敏感性分析結(jié)果顯示，1999年-2011年、2012年-2016年、2017年-2021年神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率波動(dòng)范圍分別為10%～12%、15%～19%、28%～31%，剔除任意一篇文獻(xiàn)對(duì)合并效應(yīng)值無影響，前后結(jié)果無結(jié)論性差異，結(jié)果較穩(wěn)健。

2.4 發(fā)表偏倚

漏斗圖(圖1)顯示，大部分研究均勻分散在兩側(cè)，表明本研究納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚較低。

圖1 神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率Meta分析漏斗圖

3 討論與建議

3.1 神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率較高

DVT是神經(jīng)外科住院患者致殘和致死的主要原因之一，明確神經(jīng)外科住院患者DVT流行病學(xué)特征，可為DVT早期預(yù)防及針對(duì)性干預(yù)提供依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率為16%，高于內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房患者DVT發(fā)生率(15%)[48]及下肢骨折患者DVT發(fā)生率(8.9%)[49]。本研究亞組分析結(jié)果顯示，神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房和普通神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率分別為20%和19%，無明顯差異，但均相對(duì)較高。這提示，無論是普通神經(jīng)外科還是神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房，都應(yīng)加強(qiáng)DVT預(yù)防措施的實(shí)施。研究發(fā)現(xiàn)，98.5%的重癥監(jiān)護(hù)病房患者接受了DVT物理或藥物防治措施[50]，但僅59%的普通外科醫(yī)師采取DVT預(yù)防措施[51]，這可能是神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率較高的重要可控因素之一。對(duì)此，提出建議如下：(1)將神經(jīng)外科列為DVT動(dòng)態(tài)評(píng)估與監(jiān)測重點(diǎn)科室；(2)加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員DVT預(yù)防與管理培訓(xùn)；(3)強(qiáng)化DVT防治工作的督導(dǎo)和規(guī)范化管理；(4)神經(jīng)外科醫(yī)護(hù)人員應(yīng)為患者常規(guī)實(shí)施DVT預(yù)防措施。

3.2 我國神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率高于國外

本研究亞組分析結(jié)果顯示，國內(nèi)神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率為27%，是國外(10%)的近3倍。究其原因：一方面，國外多數(shù)醫(yī)院神經(jīng)外科醫(yī)師在患者入院后立即通過間歇性氣動(dòng)壓力系統(tǒng)啟動(dòng)血栓預(yù)防，在入院72 h內(nèi)給予預(yù)防劑量的依諾肝素[3,52]，但國內(nèi)只有不到60%的外科醫(yī)師采取DVT預(yù)防措施[51]；另一方面，國外針對(duì)DVT以及血栓后綜合征有系統(tǒng)的預(yù)防和治療方案[53]，但我國缺乏針對(duì)DVT形成機(jī)制的集束化預(yù)防方案，尚無針對(duì)血栓形成機(jī)制的點(diǎn)對(duì)點(diǎn)預(yù)防措施[54]。因此，我國亟需制訂神經(jīng)外科患者DVT預(yù)防和管理本土化指南，總結(jié)神經(jīng)外科患者DVT防治最佳證據(jù)，并結(jié)合臨床實(shí)際給出推薦建議。醫(yī)院管理者應(yīng)充分發(fā)揮領(lǐng)導(dǎo)力作用，積極為證據(jù)轉(zhuǎn)化和應(yīng)用營造組織文化氛圍，并組建循證專業(yè)團(tuán)隊(duì)，指導(dǎo)證據(jù)轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。

3.3 腦出血患者DVT發(fā)生率較高

本研究結(jié)果顯示,腦出血患者DVT發(fā)生率為25%，高于顱腦創(chuàng)傷患者(18%)和顱腦腫瘤患者(16%)。分析原因可能為，本研究納入腦出血相關(guān)文獻(xiàn)中，大部分為蛛網(wǎng)膜下腔出血患者。蛛網(wǎng)膜下腔出血患者在疾病急性發(fā)作治療期間通常需臥床4 w～6 w，而長期臥床是DVT發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[1]。另外，蛛網(wǎng)膜下腔出血患者疾病急性期管理既要預(yù)防再出血又要預(yù)防DVT發(fā)生，為防止再次出血引起的患者死亡率上升，患者抗凝藥物使用的最佳時(shí)機(jī)可能會(huì)被延誤[55]。研究[56]表明，蛛網(wǎng)膜下腔出血患者出血首日血液處于高凝狀態(tài)，但纖溶系統(tǒng)未被激活，此時(shí)使用抗纖溶藥物會(huì)增加血栓發(fā)生率。Miao W等[56]的研究指出，蛛網(wǎng)膜下腔出血患者出血3 d后，當(dāng)血栓彈力圖結(jié)果為3.65時(shí)，是DVT開始預(yù)防的節(jié)點(diǎn)。但出血首日和次日血栓彈力圖結(jié)果與DVT發(fā)生間的關(guān)系尚不明確，未來還需探索腦出血患者抗凝藥物的使用種類和給藥時(shí)機(jī)。

3.4 神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率有所上升

本研究根據(jù)資料來源年份，結(jié)合文獻(xiàn)數(shù)量，將納入文獻(xiàn)分為1999年-2011年、2012年-2016年和2017年-2021年3個(gè)亞組進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2017年-2021年神經(jīng)外科患者DVT發(fā)生率為29%，遠(yuǎn)高于前兩個(gè)亞組。近年來，醫(yī)護(hù)人員對(duì)DVT的認(rèn)知水平不斷提高[57]，各國對(duì)DVT的預(yù)防和管理力度不斷加大。如：2018年，我國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了《關(guān)于同意開展加強(qiáng)肺栓塞和醫(yī)院內(nèi)靜脈血栓栓塞癥防治能力建設(shè)項(xiàng)目》[58]，醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)DVT預(yù)防和管理的重視程度提高，從而加大了對(duì)DVT的篩查力度。同時(shí)，隨著全球老齡化程度的加劇，神經(jīng)外科老年患者增多，而年齡是DVT發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一[37]。因此，建議醫(yī)院管理者從醫(yī)療和護(hù)理層面入手，建立DVT早期預(yù)防和管理機(jī)制，采用信息化手段建立DVT標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估流程，實(shí)現(xiàn)DVT自動(dòng)化評(píng)估，減輕醫(yī)務(wù)人員工作負(fù)擔(dān)，提高醫(yī)護(hù)人員預(yù)防措施落實(shí)依從性[59]。此外，還應(yīng)針對(duì)DVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警、評(píng)估表單、診療流程等重點(diǎn)環(huán)節(jié)，完善相應(yīng)監(jiān)督制度和評(píng)價(jià)體系，提高神經(jīng)外科患者DVT評(píng)估和診療質(zhì)量[60]。

3.5 本研究局限

本研究存在以下局限：一是僅檢索了中英文兩種語言，可能存在納入研究不全的偏倚；二是針對(duì)異質(zhì)性問題進(jìn)行了亞組分析和敏感性分析，但并未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性來源，對(duì)異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，可能得到假陰性結(jié)果，需要高質(zhì)量、多中心的隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。