Kallmann 綜合征伴前列腺缺如一例并文獻復習

傅玲玲 單鵬飛 康英秀

Kallmann 綜合征（kallmann syndrome，KS）是一種罕見的遺傳性疾病，首次描述于1856 年，后來由卡爾曼在1944 年進行研究。主要表現為嗅覺-生殖器發育不良，與嗅球發育不全和性腺功能減退有關[1]。男女發病率比例為5∶1，男性為1∶8000，女性為1∶40000[2]。KS 發病率低，臨床上較少見，KS 伴前列腺缺如臨床更是罕見報道。筆者在浙江大學醫學院附屬第二醫院進修期間于2021 年11 月23 日收治1例KS 伴前列腺缺如患者，現結合相關文獻對其臨床資料進行回顧性分析，報道如下。

1 臨床資料

患者，男，32 歲，未婚未育，自幼嗅覺缺失，青春期第二性征發育至今不全，右側睪丸缺如，左側睪丸時隱時現，陰莖短小，自訴可有勃起，有遺精，未見喉結，未變聲，無胡須，腋毛陰毛稀疏，18 歲時身高約170 cm，仍持續增長。2021 年10 月曾于浙江省中醫院就診，診斷為KS，服用十一酸睪酮每日80 mg，2周余，目前已停藥，此次為進一步診治，且自訴有生育需求，收住入院。出生時無難產史，患者父母體健，非近親結婚，有1 兄，體健，正常婚育，否認家族內類似病史。查體：身高：185 cm，體質量：86 kg，上部長：88 cm，下部長：97 cm，臂展：197 cm。臂展-身高＞5 cm，上部長/下部長＜1，查體合作，對答切題，嗅覺缺失，雙側睪丸未見，陰莖短小，未見喉結，未變聲，無胡須，腋毛陰毛稀疏，Tanner 分期[3]1 期。輔助檢查：（1）常規檢查：生化：鉀4.09 mmol/L、鈉140.2 mmol/L、鈣2.58 mmol/L↑、鎂0.92 mmol/L、磷1.44 mmol/L、白蛋白45.5 g/L、堿性磷酸酶138 U/L↑、總膽固醇4.25 mmol/L、三酰甘油1.99 mmol/L↑。骨代謝指標：骨鈣素80.3 μg/L↑、β 膠原降解產物2291.0 ng/L↑、總I 型膠原氨基端前肽315.0 μg/L↑、25 羥基維生素D：16.8 μg/L↓。血常規、尿常規、凝血譜、肝腎功能、血糖、心肌酶譜、免疫球蛋白、C 反應蛋白（CRP）、血沉、腫瘤標志物等無明顯異常。（2）性激素水平：泌乳素（PRL）140.35 mIU/L、黃體生成素（LH）＜0.30 IU/L↓、卵泡刺激素（FSH）2.27 IU/L、睪酮（T）0.58 nmol/L↓；雌二醇（E2）97.26 pmol/L。（3）促性腺激素釋放激素（GnRH）激發試驗：提示性腺軸未啟動。人絨毛膜促性腺激素（HCG）激發試驗：提示睪丸間質細胞功能較差。（4）其他相關激素及化驗：血皮質醇（8am-4pm-0am）：295.9-95.2-25.0 nmol/L，促腎上腺皮質激素（8am-4pm-0am）：34.4-13.0-13.6 pg/mL，甲狀腺激素：游離甲狀腺（FT4）13.27 pmol/L、高敏促甲狀腺素（TSH）1.76 mIU/L，甲狀旁腺素（PTH）29.45 pg/mL，血尿滲透壓、生長激素（GH）、促生長因子（IGF-1）等均無明顯異常。（5）影像學檢查：①鼻竇增強MRI：A、雙側上頜竇、篩竇炎癥并左側上頜竇粘膜下囊腫；B、雙側嗅溝內未見嗅球，雙側嗅束顯示不清，考慮為先天性發育異常可能性大。②垂體增強MRI：垂體右側異常信號影（5 mm×5 mm），考慮垂體微腺瘤可能。③泌尿系B 超：左側會陰部皮下低回聲結節，睪丸？；右側睪丸、雙側附睪未探及、精索未探及；左腎、左側輸尿管、膀胱未見明顯異常；前列腺未顯示。右腎未探及。④骨齡片：左手第2～5 掌骨遠端及近節指骨近端骨骺線可見。骨齡約15～16 歲。⑤骨密度：Z 值-2.9，骨質疏松。⑥全腹部增強CT：脂肪肝；右腎區強化結節，發育不良的右腎可能，右側似見輸尿管盲端；前列腺、右側精囊顯示不明確；右陰囊處睪丸未見顯示，右側髂腰肌前方小結節（右睪丸？）；左側陰囊上部結節。⑦胸部CT：兩肺下葉背側墜積性改變。心電圖正常。（6）染色體檢查：46，XY，21pstk+。

診斷和治療：目前該患者KS 診斷明確，建議泌尿科右側髂腰肌前方小結節切除明確是否睪丸，并評估隱睪情況，擬定具體治療方案。予HCG 2000 IU肌注1 周2 次治療，仍在隨訪中，后續根據患者臨床表現、復查激素水平及生育要求，予以聯合尿促性素（HMG）治療或脈沖式GnRH 治療。前期予HCG 促進雄激素分泌，必要時后續補充雄激素治療。患者骨密度提示：Z 值-2.9，診斷為繼發性骨質疏松，考慮性腺功能減退所致性激素缺乏為其主要原因，予以病因治療，同時予基礎治療及抗骨質疏松治療。

2 討論

Kallmann 綜合征（KS）是伴有嗅覺減退或缺失的特發性低促性腺激素性性腺功能減退癥（idiopathic hypogonadotrophic sexsual hypofunction，IHH），而IHH 是指因先天性下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經元功能受損，GnRH 合成、分泌或作用障礙，導致垂體分泌促性腺激素減少，進而引起性腺功能不足的疾病。臨床根據患者是否合并嗅覺障礙將IHH 分為兩大類：伴有嗅覺受損者稱為Kallmann綜合征（KS）；嗅覺正常者，稱為嗅覺正常的IHH（normosmic IHH，nIHH）[4]。KS 是一種遺傳異質性疾病，包括x 連鎖隱性遺傳、常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳。隨著基因篩查的接受度增加及遺傳學的發展，目前已有超過24 個基因被鑒定為與IHH 相關[5]，其中約有10 種基因與KS 相關[6]，對以下6 種基因研究相對比較透徹：嗅覺因子1（anosmin 1，ANOS1；OMIM #300836）、成纖維細胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1；OMIM#136350）、前動力蛋白受體2（prokineticin receptor 2，PROKR2；OMIM #607212）、前動力蛋白2（prokineticin 2，PROK2；OMIM #607002）、染色質解旋酶DNA 結合蛋白7（chromodomain helicase DNA binding protein 7，CHD7；OMIM #608892）、成纖維細胞生長因子8（fibroblast growth factor 8，FGF8；OMIM#600483）[7]。KS 具有高度的臨床異質性，第二性征發育不全的嚴重程度不盡相同，嗅覺減退的程度不一，且具有不同的臨床表型。有研究對KS 基因型與臨床表型進一步分析，列出了KS 相關致病基因定位、遺傳方式、所占比例以及所引起的主要并發癥情況。提出根據遺傳方式和表型初步判斷其可能致病基因很重要，同時還有很多基因和未知的致病機制和因素有待研究[8]。

針對此例患者，除具有典型的KS 表現（性腺功能減退、嗅覺缺失、磁共振提示嗅球缺如等），還具有其特殊的并發癥，包括：雙側隱睪、獨腎、前列腺缺如、垂體微腺瘤、骨質疏松等，臨床罕見KS 伴前列腺缺如的報道，該病例表現的一個局限性是缺乏基因篩查（患者考慮經濟原因拒絕）。Salian-Mehta 等[9]研究發現AXL 基因與生殖系統發育密切相關。有研究提示ANOS1 突變的KS 患者，小陰莖、隱睪和小睪丸的發生率很高[10-11]。具有ANOS1 突變的KS 患者還有一些非生殖特征，包括單側腎缺如和聯帶運動（或鏡像運動）[12-13]。對于該病例，生殖系統嚴重發育不良，如前列腺缺如、精囊及附睪未及、隱睪、小陰莖，除此之外，還表現為獨腎、骨骺線未閉合、骨密度Z 值降低、骨質疏松等，考慮性激素的嚴重缺乏為其原因之一，此外，推測可能非單基因突變，存在多致病基因的突變可能，從而加重疾病的表型嚴重程度及多樣性。也曾有學者提出KS 可能是一種多基因遺傳病，患者同時攜帶幾個基因突變很可能是由于這些基因突變單個作用致病性不夠強，不足以導致疾病的發生，需要幾個相關基因同時突變，在這些基因的協同作用下導致疾病的發生[14]，而這種理論是否也適用于同時攜帶幾個相關基因突變的KS 患者，尚待研究。垂體腺瘤是一種罕見的與KS 有關的疾病，在該病例中，它是一個無功能性的微腺瘤。這強調了需要對KS 患者的垂體區域進行成像，以評估垂體發育不良、畸形或偶發腺瘤。該病例患者32 周歲，仍可見骨骺線，也是一種罕見的KS 并發情況，考慮與性腺功能減退所致性激素嚴重缺乏相關，后續補充激素后，可復查相關指標以進一步分析討論。

KS 男性患者目前治療方案主要有三種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH 生精治療。根據患者下丘腦-垂體-性腺軸的功能狀態以及患者的年齡、生活狀態和具體需求進行選擇[15-16]。睪酮替代治療可促進男性第二性征的恢復，但不能產生精子；促性腺激素治療可促進自身睪丸產生睪酮和精子；脈沖式GnRH 治療通過促進垂體分泌促性腺激素而促進睪丸發育[17]，適合有生育需求患者，并且垂體前葉存在足夠數量的功能完整的促性腺激素細胞。該病例生殖系統嚴重發育不良，前列腺等附性腺缺如。筆者在查閱前列腺缺如相關文獻時，有報道1 例患者因手術無意中發現先天性前列腺缺如，但其有正常性生活史、外生殖器及生育史，可見前列腺缺如并未造成不育[18]，但附性腺缺如可導致無精癥，精液中的95%來自前列腺和精囊腺液，另外，附睪、輸精管或射精管發育不良可造成梗阻性無精子[19]。有文獻報道某些之前被告知不能生育的HH 患者，經過多學科合作成功誘導生育的案例[20]。該病例患者可予睪酮替代治療，同時嘗試促性腺激素生精治療。患者存在隱睪，手術治療是隱睪癥的經典治療方案，然而針對不同類型的隱睪癥及不同患者須采取不同手術治療方案，多學科評估，需要專業的醫護人員根據具體情況擬定，保證患者的手術安全[21]。該手術應盡早施行，專家共識推薦，應在12 月齡前，最遲在18 月齡前完成，手術時機將影響患者成年時精子及激素的產生[22]，強調早期診斷及盡早治療的重要性。

總之，KS 是一種遺傳和臨床顯著異質性罕見疾病，具有不同的臨床表型，本文報道了1 例罕見的伴前列腺缺如的KS 病例，可提高臨床醫師對該病的認識，在早期檢查發現異常時，能有更寬的診療思路，強調早期診斷，可結合基因、染色體的檢查，最好能在青春期前診斷。早期診斷后多學科聯合評估干預，盡早予以激素替代，可使患者恢復性腺功能甚至生育力，給患者帶來長期治療收益，提高患者的自尊心，更好地改善患者的生活質量。