真實世界研究中經支氣管鏡單向活瓣肺減容術治療重度異質性肺氣腫的療效與安全性分析

謝秀芳 李先華 李興明 黃勇 馮起校 王憲剛 羅進 魏沖 劉勁燕

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)已成為全球第四，我國第三致死病因[1]。對于合并難治性肺氣腫的患者，內科治療效果不佳，不能從根本上解決肺組織結構破壞。既往相關RCT研究證實經支氣管鏡置入單向活瓣肺減容術可有效治療重度異質性肺氣腫[2-5]。其原理是單向活瓣置入后引起肺葉收縮、局部肺組織部分或全部不張，從而減少肺臟過度膨脹以達到肺減容目的[6]。該項研究采用真實世界前瞻性隊列研究方法，進一步評價真實世界中單向活瓣肺減容術治療重度肺氣腫的療效。

資料與方法

一、研究設計

該研究是一項真實世界多中心前瞻性隊列研究，于2017年4月1日至2020年4月1日在中國3個中心進行，本研究獲得了倫理委員會批準(批件號：2017年倫審(01))，所有受試者均簽署了書面知情同意。

二、 研究對象

研究的目標人群為：中國慢性阻塞性肺疾病伴重度肺氣腫患者；研究的源人群為：2017年4月1日至2020年4月1日各研究中心呼吸科收治的慢阻肺伴重度肺氣腫的患者。

受試者具體篩選過程：受試者的納入/排除標準評估涉及篩選標準、基線標準和手術過程[7-8]：

納入標準：

1 年齡40至75歲；

2 診斷明確的嚴重肺氣腫；

3 肺功能下降：使用支氣管擴張劑后第1秒用力呼氣量(FEV1)為20%～45%預計值；殘氣量( RV)>150%預計值，DLCO≥20%預測值；

4 血氣分析：動脈氧分壓( PaO2)>45mmHg，動脈二氧化碳分壓(PaCO2)<55mmHg；

5 戒煙>6個月；

6 6分鐘步行試驗(6-MWD)在100m至500m之間；

7 經內科規范治療后仍有嚴重的呼吸困難，處于疾病穩定期；

8 高分辨率CT用于確保以下納入標準：a)肺氣腫病變呈高度異質性，與同側肺葉相比異質性高(≥15%差異)，高度病變的靶葉(≥40%肺氣腫受累)；b)葉間裂的完整性(≥ 90%完成)，無旁路通氣(collateral ventilation，CV)；

9 使用 Chartis系統確定無旁路通氣；

10 不能耐受或不愿意接受開胸(或胸腔鏡)肺減容手術。

排除標準：

1 目前正在參加另一項實驗性治療的臨床研究；

2 支氣管擴張癥、慢性支氣管炎伴痰量過多或存在活動性感染者；

3 曾接受肺移植、肺減容術、肺大泡切除術或肺葉切除術；

4 嚴重的支氣管哮喘、不穩定性心血管事件；

5 需要手術治療的肺結節；

6 HRCT重建顯示葉間裂不完整；

7 使用Chartis系統測定存在旁路通氣(CV)。

三、根據暴露因素分組

符合入組標準的受試者根據是否接受Zephyr EBV肺減容術這一暴露因素分為EBV治療組及標準藥物治療組(SOC)，分配比例為∶2，SOC組僅接受標準藥物治療，而EBV組在接受標準藥物治療的同時行Zephyr EBV置入術。具體實施過程：所有符合條件的受試者在入組前經高分辨率CT及Chartis評估系統(PulmonxInc., Redwood City, CA, USA)評估，以確定目標肺葉和相鄰肺葉之間無旁路通氣[9-13]。(圖1)分別顯示Chartis評估系統為“旁路通氣陰性”和“旁路通氣陽性”；所有受試者被安排在出院后1個月、3個月、6個月和12個月進行隨訪，只有EBV組患者隨訪期間行胸部高分辨CT檢查。

四、潛在的混雜因子

包括年齡、吸煙史、BMI指數、基線肺功能GOLD分級、FEV1、FEV1%pred、FVC、RV、DLCO%預計值、氧分壓、二氧化碳分壓、圣喬治呼吸問卷(SGRQ)、改良醫學研究委員會呼吸困難量表(mMRC)、六分鐘步行距離(6-MWD)、慢阻肺評估試驗(CAT)。

圖1 Chartis 評估結果 A為旁路通氣陰性，B為旁路通氣陽性

五、控制偏倚

主要包括選擇偏倚、信息偏倚、混雜偏倚的控制。

六、結局指標

主要結局指標：治療12個月吸入支氣管擴張劑兩組受試者與基線相比FEV1改善≥15%的比率。

次要終點包括：1.與基線比較，EBV組和SOC組在術后1個月、3個月、6個月和1年時的FEV1絕對值變化、6分鐘步行距離(6-MWD)、圣喬治呼吸問卷(SGRQ)的差異。2.根據與基線水平比較最小臨床重要差異(MCID)為≥350mL的標準[14-15]，EBV組實現目標葉容積減少(TLVR)的受試者百分比。3.安全性分析：在治療期間通過隨訪在所有預定或非預定就診中檢測到的不良事件來評估安全性。

七、 樣本量計算

參考EVENT研究[16]結果進行估算。以Zephyr EBV治療組的應答率(FEV1改善≥15%)在一年內預計約為45%，對照組的應答率在1年時預計不會超過10%，假設單側檢驗，α風險為0.05，β風險為0.2，以1∶2的入組比例，允許20%的失訪數據，最終估算研究樣本量為60例。

八、 統計分析

數據分析遵循意向性分析(ITT)原則。所有統計分析均使用IBM SPSS25(SPSS Statistics v25；IBM Corporation，Somers，N.Y，USA)。計算主要結局指標EBV組相較于對照組的有效率RR值及95%置信區間，兩組率的差異性分析使用卡方檢驗；其它指標分析：1.描述性統計包括均值、標準差和95%置信區間。2.使用t檢驗對基線數據進行分組均衡性比較。3.差異性分析：使用正態分布參數的t檢驗和非正態分布參數的Mann-Whitney U檢驗比較定量資料的差異性，分類變量使用卡方檢驗，多次測量結果比較采用重復測量方差分析，P<0.05被認為具有統計學意義。

結 果

一、60名受試者納入研究、隨訪并完成數據分析；20名(均為男性)接受EBV治療；40名(38男；2女)接受SOC治療(圖2)；兩組人員在基線時人口統計學及臨床特征等潛在混雜因子無統計學差異(見表1)。入組患者主要為男性(97%)，間接反映出中國男性COPD患病率較高[17]。

二、 主要結局指標

圖2 流程圖

術后12個月，55%的EBV受試者和25%的SOC受試者在使用支氣管擴張劑后FEV1較基線增加≥15%，差異有顯著統計學意義(P<0.001)，兩組間的絕對差異為30%，RR為2.2[95%CI: 22.84%,57.16%,P<0.001意向性分析](圖3)。

圖3 從基線到隨訪12 個月FEV1 ≥15% 的受試者百分比

三、次要結局指標

所有次要結果均改善，并具有統計學意義(表2和圖4); 從基線到12個月內，EBV組和SOC組的FEV1(L)絕對變化值的差異為[0.249L，(95%CI：0.200～0.298)]、6-MWD[+154.640 m，(95%CI：120.463～188.817)]、SGRQ[-14.125分，(95%CI：-13.076～-15.174)]，RV[-941mL；(95%CI：-822.596～-1059.404)](P<0.05)。EBV治療后FEV1、6-MWD和SGRQ的改善早在術后30天已有明顯改善，6個月時達到峰值,并持續到觀察時間12個月。

表1 基線人口統計及臨床特點

表2 次要終點指標(從基線到 12 個月的變化)

根據與基線水平比較最小臨床重要差異，EBV組中達到或超過FEV1(≥變化15%)、SGRQ(≤-4分變化)和6-MWD(≥25m變化)的受試者比例顯著增加(圖4)，EBV術后12個月，90%的受試者達TLVR≥350mL(P<0.001)，伴隨TLVR的變化，RV也顯著減少，EBV 80%受試者RV下降超過310mL。

圖4 基于評估變量的最小臨床重要差異(MCID)的應答率

四、安全性分析

所有EBV手術均在全身麻醉下進行，該研究報告了EBV組比SOC組更多的呼吸道嚴重不良事件(SAE)(表3)。

肺不張、胸腔積液和氣胸是治療過程中常見的嚴重不良反應(圖5)，發生率分別為4/20(20%)、4/20(20%)和1/20(5%)。在12個月的隨訪中，EBV組有1名患者死亡，而SOC組有4名患者死亡。15%的EBV和42.5%的SOC受試者每年有兩次及以上的急性加重或一次及以上因急性加重導致住院治療。

討 論

經支氣管鏡肺減容術(Bronchoscopic lung volume reduction,BLVR)治療重度肺氣腫是一種新興的介入診療方法[18-19]。既往多中心隨機對照研究(RCT)證實經BLVR治療重度異質性肺氣腫的安全性及有效性[9-13]，對于無旁路通氣的同質性或異質性肺氣腫，Zephyr EBV與標準治療(SOC)相比，不增加并發癥同時可顯著改善肺功能及運動耐受性；同時可以達到與肺減容手術(Lung volume reduction surgery,LVRS)相同的治療效果，治療相關并發癥更低。該項研究基于Zephyr EBV治療中國慢阻肺重度肺氣腫的真實世界數據，采用了真實世界前瞻性隊列研究的方法，在研究設計階段采用了模擬基線隨機對照的角度,考慮研究對象的納入與排除標準以便控制混雜因素使基線具有可比性，同時在統計分析階段分析了基線數據非暴露因素的均衡性以控制混雜偏倚；根據暴露人群的基線特征，采用匹配的原則篩選基線可比的對照組，匹配比例(1:2)以保障較好的代表性；通過以上處理后，研究中兩組受試者的人口統計學、臨床癥狀、肺功能、生活治療評分等基線臨床特征在統計學上無差異。

表3 每組近期及遠期發生的不良事件[n(%)]

圖5 置入EBV瓣膜及術后胸腔積液、肺不張

在這項真實世界研究結果中，隨訪12個月時間，55%的EBV受試者和25%的SOC受試者的FEV1較基線改善率≥15%，差異有統計學意義(P<0.001)。與既往RCT研究結果相似，真實世界研究中Zephyr EBV肺減容術同樣改善了無旁路通氣的重度肺氣腫患者的肺功能。

BLVR的成功率在很大程度上依賴于無側支通氣(CV)患者的選擇。在選擇合適的受試者方面，該研究使用以下兩種方法聯合評估：(1)高分辨率定量計算機斷層掃描(QCT)的視覺分析，以評估嚴重過度膨脹的肺氣腫區域；(2)基于Chartis系統評估旁路通氣。相關研究[13,20-21]表明，將這兩種方法結合起來可以提高EBV患者獲益率。

在這項研究中同樣發現，與基線相比，Zephyr EBV治療可以改善患者FEV1、6-MWD和SGRQ評分，在術后30天、術后6月及1年內均有明顯改善，差異有統計學意義(P<0.001)。慢阻肺患者的6-MWD隨著時間的推移而下降，6分鐘步行距離(6-MWD)可預測COPD患者的死亡率。本研究中EBV組從基線開始到隨訪1年時6-MWD絕對值平均增加了129.34米，而SOC組6-MWD同期下降25.30米，與NETT研究[22]發現未經治療的對照組患者在1年時6-MWD下降了40米相似。

在這項研究中還評估了EBV治療的近期及遠期風險。在近期治療期間與EBV手術相關的主要顯著副作用是胸腔積液、肺不張、氣胸。術后引起胸腔積液的報道并不常見，但是該項研究中顯示出較高的比率(20%)，胸腔積液平均持續時間45天，以少-中量胸腔積液為主。術后胸腔積液患者的FEV1、6-MWD和St.George評分較非胸腔積液患者顯著改善差異具有統計學意義(P<0.05)，與既往研究結果相似[23]。

本項研究中觀察到出現胸腔積液的患者通常伴有肺不張，推測術后出現胸腔積液可能與活瓣置入后靶肺不張減少了對肺血管床及左心房的壓迫，毛細血管擴張、胸腔內壓力變小，進而降低了肺血管阻力，與肺循環灌注一過性增加有關。

相關研究[24]表明，機體發生嚴重肺氣腫時肺組織過度通氣會損害心臟收縮功能，同時伴隨肺動脈壓(PAP)增加，靜脈回流受阻，進一步加重通氣比例失調，導致呼吸困難明顯，因此，從理論上講，經支氣管鏡肺減容術對心肺循環及血流動力學也可能有積極的影響，表現為右心室收縮功能的改善，輸出量的增多，同時由于肺血管阻力減低，毛細血管充盈或擴張，左心室前負荷減輕。這也很好地解釋了術后出現胸腔積液的患者對經支氣管肺減容術的治療反應更佳，其肺功能及癥狀能改善更為明顯。

這一研究發現提醒：可能需要關注經支氣管鏡活瓣減容術對心血管系統帶來的有利影響，但相關結論需要進一步研究證實。

肺不張的原因可能是EBV置入后完全阻塞氣道，支氣管呈單向通氣，只允許肺組織內氣體呼出并阻止氣體吸入，肺葉逐漸萎縮形成肺不張，術后出現肺不張患者的FEV1、6-MWD、圣喬治評分明顯優于術后未發生肺不張的患者，差異具有統計學意義(P<0.05)。與相關類似發現術后出現肺不張的患者體現出更好的生存優勢一致[15]。既往研究[25-26]表明，氣胸的發生不會損害大多數患者的臨床狀態，并可能預示著瓣膜治療后的更好的結果[27]，特別是在氣胸恢復后持續性肺不張的患者。該項研究中氣胸并不是本研究中最常見的并發癥。在長期的隨訪觀察中還發現，與SOC組相比，EBV組長期隨訪時呼吸衰竭事件的發生率較低，慢性阻塞性肺病急性加重導致住院的趨勢減少。

該研究評價了在真實世界中Zephyr EBV治療中國無旁路通氣的重度異質性肺氣腫的有效性與安全性，顯示出與既往國內外已發表的RCT研究相一致的結果，獲得該治療措施在較大范圍人群中應用效果的評價證據。本研究以真實世界中國肺氣腫患者為受試對象，具有普適性，但也存在一定的局限性。受納入/排除標準限制，患者的入組率低。

綜上所述，真實世界研究中，經支氣鏡置入Zephyr EBV治療中國無旁路通氣的重度異質性肺氣腫患者，可顯著改善術后12個月的肺功能、呼吸困難、活動耐受性和生活質量的同時不增加不良事件的發生。