肺癌免疫治療中免疫相關(guān)性肺炎的診治進展

王琪 孫飛 單一波 史宏燦

肺癌占全球癌癥死亡總數(shù)的18.4%，是全世界癌癥死亡的主要原因，其主要類型為非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)，占肺癌病例的80%～85%，病理分型主要為腺癌(約占40%～50%)和鱗狀細胞癌(約占20%～30%)[1-3]。手術(shù)切除為治療早期(I期或II期)肺癌的主要方法，但超過半數(shù)的肺癌患者在診斷時出現(xiàn)局部晚期或伴發(fā)轉(zhuǎn)移(III期或IV期)，使得手術(shù)切除變得困難[2]。傳統(tǒng)的放化療方案一直是晚期肺癌患者治療的主要方法，但在過去的十年里，伴隨著細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(Cytotoxic T-cell lymphocyte 4, CTLA-4)、程序性細胞死亡受體1(Programmed cell death protein -1, PD-1)和程序性細胞死亡配體 1(Programmed cell death ligand 1, PD-L1)抑制劑的出現(xiàn)，晚期肺癌患者的治療發(fā)生了革命性的改變。NSCLC對免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors , ICIs)的中高應(yīng)答率約為20%,并且約8%的應(yīng)答患者成為長期幸存者，無進展生存時間超過18個月[4-5]。盡管ICIs顯著改善了NSCLC患者的預(yù)后，但其引起了許多與傳統(tǒng)放化療不同的不良反應(yīng)，稱之為免疫相關(guān)不良事件(Immune-related adverse events, IrAEs)。近年來，隨著免疫治療適應(yīng)證的擴大，臨床應(yīng)用的不斷加深，聯(lián)合用藥等更多復(fù)雜的方案使用，免疫相關(guān)性肺炎(Immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis，ICIP)的發(fā)生率不斷提高，逐漸被認為是免疫治療的常見不良反應(yīng)；同時，其致死率也在逐漸升高，成為不良反應(yīng)的主要死亡原因[6]。因此，臨床醫(yī)師必須提高對ICIP臨床表現(xiàn)的認識，早期識別并應(yīng)對其發(fā)展，從而提高患者的生存期并改善其預(yù)后。

一、免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生機制及危險因素

ICIs主要通過細胞免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用，其通過阻斷在腫瘤微環(huán)境中明顯過表達的PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫抑制分子的信號通路，解除腫瘤細胞的免疫耐受狀態(tài)，從而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)，但其應(yīng)用破壞免疫平衡，增加了自身抗原被識別和結(jié)合的概率，從而產(chǎn)生一系列IrAEs[7]。ICIs對腫瘤淋巴細胞沒有選擇性，并可能在所有器官中誘導(dǎo)免疫“攻擊”，由于幾乎所有器官都是潛在的靶標(biāo)，因此irAEs極其多樣，并能在任何器官及組織中發(fā)生[8]。對于肺部不良反應(yīng)而言，炎癥因子通過調(diào)節(jié)肺間質(zhì)中免疫效應(yīng)因子和T細胞的增殖，活化T細胞的增加，最終介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致了ICIP的發(fā)生及發(fā)展。在ICIP患者的支氣管肺泡灌洗液和支氣管鏡活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)淋巴細胞的比例顯著增加。與正常對照組相比，ICIP患者支氣管肺泡灌洗液中活化的T細胞數(shù)量增加，表明T細胞可能在ICIP的發(fā)病機制中起重要作用，并且嗜酸性粒細胞參與調(diào)節(jié)T細胞反應(yīng)[9-10]。Suresh等人[11]在ICIs治療患者的支氣管肺泡灌洗樣本中發(fā)現(xiàn)，ICIP患者的淋巴細胞增多，主要是CD4+T細胞。此外，先前對臨床疑似ICIP的患者尸檢過程中也發(fā)現(xiàn)肺組織淋巴細胞浸潤中CD8+T細胞豐富[12]。

在臨床實踐中，免疫治療覆蓋肺癌治療的全線。目前研究表明，ICIP的發(fā)生風(fēng)險與患者年齡、腫瘤類型、ECOG評分，PD-L1表達和血漿IL-8水平獨立相關(guān)[13]。在影像學(xué)表現(xiàn)上，腫瘤侵犯中央氣道與NSCLC患者的早發(fā)ICIP密切相關(guān)[14]。并且，ICIP的發(fā)展與胸部CT影像中基線纖維化(pre-existing pulmonary fibrosis)的存在獨立相關(guān)(OR=6.61；95%CI2.48～17.7)，既往慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺病、哮喘、氣胸、胸腔積液和肺纖維化等肺部疾病是ICIP的發(fā)生發(fā)展的危險因素[15]。對于不同的治療方案而言，PD-1抑制劑相關(guān)的全級(1級～4級)肺炎的發(fā)病率高于PD-L1抑制劑(3.6% vs.1.3%)，并且嚴(yán)重的肺炎(3級和4級)也高于PD-L1抑制劑(1.1% vs.0.4%)[16]。與CTLA-4抑制劑相比，PD-1/PD-L1抑制劑會增加肺炎的風(fēng)險，ICIs聯(lián)合治療較單藥治療的患者ICIP的發(fā)病率明顯提高，3級以上的ICIP也更常見[17]。與單純化療相比，化療聯(lián)合ICIs的患者ICIP的發(fā)生率較高，并且有放療史患者的ICIP發(fā)生率明顯高于未接受放療的患者(40% vs. 9.8%;OR=6.11)[18]。在與靶向藥物聯(lián)用方案中，Oshima等人[19]發(fā)現(xiàn)同時使用納武利尤單抗和表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療的患者的肺炎發(fā)病率明顯增加。最近的一項研究表明，與在接受奧希替尼后繼以 PD-1/PD-L1抑制劑治療相比，在PD-1/PD-L1阻斷后使用奧希替尼更易發(fā)生嚴(yán)重的ICIP[20]。這表明在免疫聯(lián)合靶向治療過程中，肺炎的發(fā)生率還可能與用藥順序有關(guān)。然而，目前普遍認為ICIs對驅(qū)動基因突變陽性患者的療效有限。隨著聯(lián)合治療的普及，ICIP的發(fā)病率將不可避免地增加，但其中機制仍需進一步研究。臨床醫(yī)師必須綜合考慮患者的一般情況、腫瘤分期、接受治療的次數(shù)等以評估患者ICIP的發(fā)生風(fēng)險。

二、免疫相關(guān)性肺炎的臨床表現(xiàn)與鑒別診斷

ICIP的主要癥狀包括咳嗽、呼吸困難等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸衰竭。臨床癥狀出現(xiàn)前的胸部CT檢查可以發(fā)現(xiàn)肺部相關(guān)病變，并有可能發(fā)現(xiàn)無癥狀的ICIP患者[21]。臨床實踐中接受ICIs治療的患者若出現(xiàn)咳嗽、呼吸急促或血氧飽和度下降等臨床表現(xiàn)，高度懷疑ICIP時，應(yīng)盡早進行胸部CT掃描以明確病因。癌癥進展是新的影像學(xué)改變或呼吸系統(tǒng)癥狀的主要原因。在呼吸困難的情況下，應(yīng)排除免疫相關(guān)性心肌炎、胸腔積液，在發(fā)熱的情況下，則應(yīng)排除細菌性肺炎、病毒性肺炎等感染性肺炎，以及結(jié)核桿菌、卡氏肺孢子菌等機會性感染，必要時早期獲取痰液或支氣管肺泡灌洗液樣本。ICIP也需與假性進展、超進展和肺部感染相區(qū)別，因為其預(yù)后和治療會有所不同[22-23]。

ICIP患者的病變主要發(fā)生在下葉或中葉，胸部CT表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為多灶性磨玻璃影、單純斑片狀陰影、斑片混合條狀陰影、斑片狀陰影合并蜂窩肺，單側(cè)及雙側(cè)肺葉均可累及，且肺組織浸潤性病灶多呈不對稱分布[24]。相對典型的ICIP影像學(xué)表現(xiàn)為磨玻璃影、局灶或播散性結(jié)節(jié)浸潤，尤以下葉為著[25]。Tang等人[26]根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)將ICIP分為五種放射學(xué)亞型。隱源性機化性肺炎(見于19%的病例)影像表現(xiàn)為主要分布在周圍或胸膜下的離散斑片狀影或融合實變伴空氣支氣管影。磨玻璃樣渾濁(見于37%的病例)影像表現(xiàn)為離散的增強衰減病灶區(qū)，保留支氣管血管紋理。間質(zhì)型肺炎(見于22%的病例)影像表現(xiàn)為間質(zhì)紋理增多，伴有小葉間隔增厚、支氣管血管周圍浸潤和胸膜下網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。過敏性肺炎(見于7%的病例)在影像表現(xiàn)為小葉中心結(jié)節(jié)和樹芽結(jié)節(jié)。未分型肺炎(見于15%的病例)在影像表現(xiàn)為結(jié)節(jié)和其它亞型模式的混合。沒有特征性的影像學(xué)特征來區(qū)分ICIP和其它病因的肺炎。ICIP沒有典型的影像學(xué)表現(xiàn)并且臨床表現(xiàn)多樣，可從胸部影像的無癥狀改變到咳嗽、輕度呼吸困難伴呼吸急促，或嚴(yán)重呼吸困難并迅速進展為呼吸衰竭，部分患者可出現(xiàn)低熱和胸痛，而這些體征和癥狀經(jīng)常被誤診為疾病進展或感染。因此，臨床醫(yī)生對在ICIs治療過程中出現(xiàn)肺部影像學(xué)改變，肺部癥狀或體征的患者，應(yīng)高度懷疑出現(xiàn)ICIP。當(dāng)臨床癥狀及影像表現(xiàn)難以識別時，支氣管肺泡灌洗也可有助于早期識別，灌洗液的流式細胞術(shù)結(jié)果可表現(xiàn)為PD-1和TIM-3或TIGIT陽性，以及CD8+T細胞比例的升高[27]。

三、免疫相關(guān)性肺炎的診療現(xiàn)狀與診治策略

ICIP被定義為在免疫治療過程中患者出現(xiàn)胸部影像學(xué)改變和咳嗽、氣短或喘息的臨床癥狀，并且沒有感染的微生物學(xué)證據(jù)[28]。ICIP的發(fā)病率總體較低，為4.6%(95%CI3.2%～5.9%)，但患者癥狀通常較重，3級以上嚴(yán)重ICIP的發(fā)病率為1.6%(95%CI1.1%～2.2%)[17]。幾項研究表明，在臨床治療中，ICIP的發(fā)病率要高得多，從13.2%至19%[29]。ICIP患者有著較高的死亡風(fēng)險，在回顧性研究中，其死亡率高達12%至18%[21,29]。Suresh等人[30]發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生ICIP的患者相比，發(fā)生ICIP的患者的死亡風(fēng)險增加(HR=2.7)。在ICIP的發(fā)病時間上，Delaunay等人[31]的研究發(fā)現(xiàn)首劑ICIs與肺炎發(fā)作的時間間隔為2.3個月(范圍為6天至27.4個月)，在Naidoo等人[21]的研究中為2.8個月(范圍為9天至19.2個月)，兩者結(jié)果相似。盡管有相當(dāng)多的研究顯示，IrAEs的發(fā)生往往預(yù)示著更好的預(yù)后，但是發(fā)生ICIP患者的預(yù)后卻相對較差，ICIP的發(fā)生降低了NSCLC患者的生存率[30]。Haratani等人[32]研究表明，ICIs開始后4周或6周(而非8周)發(fā)生irAEs與總生存率和無進展生存率的提高相關(guān)；然而，肺炎的發(fā)生率在這個隊列中很低，這也許解釋了ICIP患者預(yù)后不佳的可能性。與其它器官系統(tǒng)中的irAEs不同，ICIP往往不是自限性疾病，且易并發(fā)感染等其它疾病，缺氧耐受性差，常因嚴(yán)重缺氧導(dǎo)致其它器官衰竭；這可能導(dǎo)致了患者死亡率的提高，尤其是高級別的ICIP。這就要求臨床醫(yī)師能夠早期識別ICIP，并根據(jù)患者不良反應(yīng)的嚴(yán)重等級，個體化的選擇不同的治療方案。ICIs治療期間的IL-6和IL-10、中性粒細胞與淋巴細胞比率、血小板與淋巴細胞比率和乳酸脫氫酶水平的升高或淋巴細胞絕對計數(shù)和白蛋白水平的降低可作為ICIP早期診斷的生物標(biāo)記物，這將有助于ICIP的早期識別[33]。

最近我國一份專家共識則將肺部不良反應(yīng)分為四級：G1級別患者可無明顯臨床癥狀，影像學(xué)上病變范圍局限于肺葉或病變范圍<25%的肺實質(zhì)；G2級別患者可能出現(xiàn)原有癥狀的加重，也可出現(xiàn)氣短、咳嗽、胸痛、發(fā)熱等新的呼吸道癥狀，部分患者出現(xiàn)所需吸氧條件升高；G3級別患者臨床癥狀嚴(yán)重，影像學(xué)上病變累及所有肺葉或病變范圍>50%肺實質(zhì)，患者出現(xiàn)日?；顒邮芟?；G4級別患者出現(xiàn)危及生命的呼吸損害[34]。臨床上對于ICIP的治療很大程度上依賴于早期使用糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid，GC)。總體而言，對于出現(xiàn)1級irAEs的患者GC或免疫調(diào)節(jié)劑并不推薦應(yīng)用，ICIs的治療也無需暫停；對于出現(xiàn)2級irAEs的患者ICIs的治療則應(yīng)暫停，并且建議使用中等量中效GC進行治療；對于出現(xiàn)3級或4級irAEs的患者ICIs的治療則需永久停止，并且應(yīng)當(dāng)考慮使用全身大劑量乃至沖擊劑量的中效GC，患者在GC應(yīng)用后3天～5天內(nèi)癥狀如果沒有明顯改善，臨床上可使用免疫抑制劑，必要時可采取其它治療手段[34]。臨床上大部分患者激素治療后癥狀緩解或消失，但10%～15%的患者激素治療后效果不佳，在激素治療2天后，臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)的患者可加用英夫利西單抗、霉酚酸酯或環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療[35]。酪氨酸激酶抑制劑尼達尼布(Nintedanib)，及IL-6抑制劑托珠單抗(Tocilizumab)在危重及難治性irAEs的治療中已經(jīng)顯示出一定的作用，為激素治療失敗的患者提供了新的選擇[36-37]。值得關(guān)注的是，約30%的患者在激素減量后出現(xiàn)ICIP復(fù)發(fā)，并對激素治療表現(xiàn)出依賴性。ICIP復(fù)發(fā)可能發(fā)生在最初病情較嚴(yán)重(3級或4級)的患者的早期，最常見于療程短于5周的患者[38]。

對于發(fā)生不良反應(yīng)的患者，是否繼續(xù)免疫治療是一個有爭議的話題。輕度的IrAEs往往預(yù)示著良好的治療反應(yīng)以及更好的預(yù)后，輕度不良反應(yīng)的患者可以繼續(xù)免疫治療，但臨床需做好對不良反應(yīng)的監(jiān)測。但是對于嚴(yán)重不良反應(yīng)，本身可能導(dǎo)致較高的死亡率，待不良反應(yīng)消退后，患者是否應(yīng)當(dāng)繼續(xù)免疫治療，以及繼續(xù)治療的時機，可能是個值得思考和研究的問題。

四、總結(jié)

ICIs的出現(xiàn)為晚期肺癌患者治療帶來新的曙光，改變了肺部腫瘤的治療格局。盡管PD-L1腫瘤比例評分、腫瘤突變負荷、錯配修復(fù)狀態(tài)以及循環(huán)標(biāo)志物等都被認為與預(yù)測免疫治療的療效相關(guān)，但是這些預(yù)測性生物標(biāo)志物都有其局限性，目前臨床上仍缺乏有效的臨床指標(biāo)去評估患者可能的受益情況。臨床上對ICIP的預(yù)測指標(biāo)也待挖掘與發(fā)現(xiàn)，以便早期識別并評估患者發(fā)生ICIP的風(fēng)險。糖皮質(zhì)激素作為治療ICIP的主要藥物，雖然已有專家共識，但是對于難治性ICIP的管理仍需進一步探索：如糖皮質(zhì)激素何時停藥，在不良反應(yīng)消退后能否繼續(xù)使用以及繼續(xù)使用的時機，是否會帶來更大的臨床受益等。因此，在臨床實踐中，對于ICIP不良事件，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)做到早發(fā)現(xiàn)早治療，更好地進行毒性管理，以改善患者的預(yù)后，使得晚期肺癌患者真正從免疫治療中獲益。