進展性纖維化性間質性肺疾病流行現狀及危險因素的研究進展

牟相 趙明棟

間質性肺疾病(interstitial lung diseases, ILD)是一組主要累及肺間質及肺泡腔，導致肺泡-毛細血管功能單位喪失的異質性肺部疾病，其分類包括200多種亞型。纖維化性間質性肺疾病(fibrosing interstitial lung diseases, FILD)是肺部高分辨CT(high-resolution CT, HRCT)表現為纖維化的一大類間質性肺疾病的總稱，以肺功能迅速下降、生活質量惡化和早期死亡為主要特點[1]。FILD中主要包括特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)、結締組織病相關間質性肺疾病(connective tissue disease-associated ILD，CTD-ILD)、過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis, HP)、非特異性間質性肺炎和分類不明的ILD等[2-3]。在FILD中，IPF是常見且目前被廣泛研究的類型，它是一種原因不明的、持續進展的纖維化性疾病，中位生存期為3～5年[4]；近年來，臨床醫師及學者們發現，除IPF外，其它非IPF類型的FILD也可發展為進展性纖維化表型，出現類似于IPF的自然病程，這些患者在接受了激素和免疫抑制劑的治療后，病情仍會持續進展，主要表現為肺功能、呼吸癥狀及胸部CT的進行性惡化，這類病人死亡率更高，生存周期更短。為了提高對此類疾病的認識，加強對此類疾病的管理，2018年Wells等[5]首次公開提出了進展性肺纖維化性間質性肺疾病(progressive fibrosing interstitial lung diseases，PF-ILD)這一概念，用來囊括這些存在類似臨床疾病行為的非IPF的FILD。近年來，FILD的發病率有上升的趨勢，這可能與人們對此疾病認識的提高、醫學技術的發展以及人口老齡化等問題有關。PF-ILD致死率高，對人類的健康造成極大的威脅，因此，對其早期危險因素的識別尤為重要。本文就PF-ILD的流行病學及相關的危險因素進行綜述。

一、PF-ILD的流行病學

盡管ILD分布廣泛，但是目前除了IPF外，PF-ILD的流行病學資料很少，部分原因可能是其罕見性和診斷的復雜性[6]。加拿大一項報道納入了2746名FILD患者，發現在隨訪的前24個月內，有50%(1376例)進展為PF-ILD，其中HP患者中58%發生進展，分類不明的ILD患者中51%發生進展，CTD-ILD患者中45%發生進展[7]。Gagliardi等[8]對359名非IPF的FILD患者的纖維化進展情況進行了評估，發現有19%(68例)發生了纖維化進展，其中36%的CTD-ILD患者發生進展，22%的HP患者發生進展，20%的分類不明的ILD患者發生進展。荷蘭學者Wijsenbeek等[9]于2017年聯合多個國家進行了一項網上調查，發現18%～32%的非IPF的FILD患者會發展成進展性纖維化表型，這些病人從確診為ILD到發展為PF-ILD的時間為11～15個月，而被診斷為PF-ILD后則只有30～45個月的生存期。一項利用歐洲硬皮病數據庫對826名系統性硬化相關間質性肺疾病(systemic sclerosis related interstitial lung disease, SSc-ILD)患者進行長期隨訪的研究[10]顯示，在12個月期間，有23%～27%的患者出現纖維化進展。國內一項關于FILD預后因素的前瞻性隊列研究[11]顯示，經過為期1年的隨訪，在入組的58例患者中，有20.69%(12例)發生了進展性纖維化。從以上資料可以看出，PF-ILD發病率高，對人類健康構成嚴重威脅。這些研究所得出的發病率差別較大，可能是由于采納的PF-ILD診斷標準不同、病例數量過少以及人種差異等所致。以上數據并不能代表整個PF-ILD的患病率，還需對PF-ILD的流行病學進行大數據分析。

二、PF-ILD的危險因素

1 年齡

PF-ILD多發生于年齡較大的人群，其發病率隨著年齡的增加而增長，且患者年齡越大，生存率越低[12-13]。英國一項研究[14]納入了398名SSc-ILD患者，對他們進行了長達15年的隨訪，在發生纖維化顯著進展的多因素分析中發現，年齡大于55歲成為具有臨床意義的顯著預測因子。Sato等[15]對497名皮肌炎相關ILD患者的死亡預測因素進行了調查，結果顯示，大部分患者的死亡原因都是由間質性肺疾病導致的急性呼吸衰竭，在死亡組中，53例年齡大于60歲(69.7%)；在存活組，167例年齡大于60歲(39.6%)，差異有統計學及意義(P<0.01)。說明年齡是病情發生急性進展的獨立危險因素。

2 胃食管反流

胃食管反流(gastroesophageal reflux,GER)，是指胃內容物反流至上食管括約肌以上部位(包括口鼻腔、咽喉、氣管、肺等)的現象，嚴重影響生活質量。以往研究證實，除消化道癥狀外，胃食管反流還能誘發一系列呼吸道癥狀，其機制與反流誤吸直接造成的氣道炎癥，以及反流物長期刺激引起的神經源性炎癥等導致的氣道上皮損傷相關[16]。GER被認為是FILD發生和發展的危險因素，尤其是在IPF和SSC-ILD中，反復微吸入可導致肺炎，增加上皮細胞通透性，刺激纖維化增生，最終導致疾病進展，加重肺纖維化[17-19]。Lee[20]等的一項研究表明，IPF急性加重患者的支氣管肺泡灌洗液樣本中的胃蛋白酶濃度高于IPF穩定組(P=0.04)。另外一項研究[21]將242名IPF患者隨機分成兩組，一組接受抗酸治療，另一組接受安慰劑治療，30周后，發現接受抗酸治療組FVC下降較安慰劑組慢(0.06L VS 0.12L，P=0.05)，且急性加重事件更少(0事件vs 9事件，P<0.01)。在一項前瞻性研究中，Marie等[22]評價了胃食管反流和肺功能之間的關系，并評估了胃食管反流對肺損傷的預測作用，結果顯示，有嚴重胃食管反流的SSC患者的DLCO(平均68%)低于無胃食管反流的SSC患者(平均103.7%，P=0.04)，另外，HRCT顯示，有嚴重胃食管反流的SSC患者的肺纖維化發生率(57.14%)顯著高于無胃食管反流的SSC患者(18.18%，P=0.03)。

3 藥物毒性與輻射

許多藥物都與間質性肺疾病的發生發展有關，由藥物導致的間質性肺疾病稱為藥物相關性間質性肺疾病(drug-induced interstitial lung diseases，DILD)，其主要累及肺泡壁，同時波及細支氣管、肺泡腔、肺小血管的炎癥和間質纖維化[23]。據報道，抗腫瘤藥(博來霉素、奧沙利鉑等)、抗微生物藥(呋喃妥因、磺胺類等)、心血管藥物(胺碘酮等)、免疫抑制劑(甲氨蝶呤等)及生物制劑等都可導致肺纖維化，從而使FILD患者疾病發生進展[23-24]。博來霉素是一種具有肺毒性的多肽類抗腫瘤藥物，使用博來霉素治療期間肺纖維化的發生率高達10%[24]，其致纖維化機制可能與其誘導DNA的斷裂，產生自由基導致的氧化應激反應相關[25]，博來霉素也是目前最常用的誘導肺纖維化動物模型的藥物；奧沙利鉑的主要副作用是周圍神經病變、全血細胞減少和胃腸道反應等，由其導致的肺損傷發生率低但致死率高，一篇關于奧沙利鉑相關性肺損傷的Meta分析結果表明，奧沙利鉑引起的肺損傷多發生第(7.5±4.5)個化療周期，32例患者中有13例出現了纖維化病變，治療后死亡率為40.6%[26]。在抗微生物藥中，最常導致肺纖維化的是呋喃妥因、磺胺類等，由它們導致的急性肺毒性事件發生率較低，通常以慢性肺損害為特征，最常見的是不可逆的肺纖維化[24]。胺碘酮是一種廣譜抗心律失常藥，其主要副作用為肺纖維化，發生率約3.5%～11%，主要病理機制為阻礙磷脂在細胞內的轉運，使磷脂在細胞內聚集，通過細胞毒性和免疫機制導致肺纖維化[27]。據報道，甲氨蝶呤及某些生物制劑，如英夫利昔單抗、利妥昔單抗等風濕系統疾病常用藥的使用也有誘發及加重肺纖維化的風險[28]。一項研究表明，在服用甲氨蝶呤的類風濕關節炎患者中，DILD的發病率為0.43%[29]。另外，電離輻射也是肺纖維化進展的又一危險因素，據報道，胸部惡性腫瘤行放射治療后，約30%的患者在放療結束后會發生晚期放射性肺纖維化[30]。近年來，各種新型藥物的應用，使得肺纖維化的發病率不斷上升，促使纖維化患者病情發生進展，因此，對其早期識別并干預尤為重要。

4 感染

當前的研究顯示，很多呼吸系統疾病的進展都與微生物感染有關，已有學者提出，感染也可能是FILD急性進展的潛在誘因。David[31]等進行的一項前瞻性研究，首次確認了肺內微生物群的變化與纖維化疾病進展之間的因果關系，證實了肺內高細菌含量有助于纖維化進展；他們將68名FILD患者按肺泡灌洗液中細菌含量的高低分為高細菌含量組和低細菌含量組，并對兩組患者的病情進行了觀察，結果發現高細菌含量組發生纖維化進展的風險顯著高于低細菌含量組(HR=3.58，P=0.01)，他們還應用了無菌的纖維化小鼠模型來探索肺內微生物群變化與纖維化之間的時間先后關系，結果發現小鼠肺內微生物群失調早于肺損傷高峰，并在纖維化的建立過程中持續存在(P=0.04)。一項回顧性研究的數據顯示[32]，在非IPF的FILD患者中，10%～30%的病情進展是由感染性原因引發的。Wang等[33]在一項關于類風濕性關節炎相關間質性肺疾病(RA-ILD)肺部纖維化進展機制的研究中，發現感染是導致RA患者纖維化進展的重要原因。另外也有報道稱，FILD患者在接種了流感疫苗后出現了纖維化急性惡化，提示相關的感染可能會引起纖維化進展[34]。還有文獻報道，肺部曲霉菌感染也可引起FILD病人纖維化進展[35]。Wootton等[36]的研究也提示了感染和纖維化之間的相關性，他們使用PCR技術對43名IPF急性加重患者的肺泡灌洗液進行了病毒核酸檢測，結果顯示19名患者存在病毒感染跡象，而在穩定的IPF組中并未檢測到病毒。感染能引發和促進纖維化的發生，其作用的證據之一還體現在肺纖維化加重的季節性，冬季是肺部感染的高發期，而大多數患者的加重發生在冬季[37]。此外還發現，IPF患者在發生呼吸道感染后，其死亡率與急性進展時的死亡率相似，而尸檢結果也顯示，此類患者與IPF急性進展期間存在同樣的彌漫性肺泡損傷，這表明IPF患者感染時有著和急性加重時相同的疾病進程，感染可能誘發了肺纖維化的進展[38-39]。可見，肺部細菌、病毒、真菌感染均可能是ILD患者發生進展的危險因素。對于感染在肺纖維化進展中的具體機制，還需要進一步的臨床試驗來證實。

三、展望

PF-ILD作為肺纖維化的一種進展性表型，其發病率較高，受多種因素影響，年齡、胃食管反流、藥物毒性與輻射、感染等都有可能影響PF-ILD的發生發展，除此之外，是否存在其它危險因素，還有待進一步的觀察和研究。PF-ILD患者死亡率高，生存周期短，嚴重危害人類健康，所以對其危險因素的識別尤為重要。早期危險因素的識別有助于改善患者的遠期預后，對高?；颊叨ㄆ陔S訪并進行相關干預，根據患者的風險特征進行個體化評估和分層，制定適合個體的診療方案，從而在一定程度上達到提高患者生存質量、延長生存周期的目的。