免疫檢查點抑制劑相關肺炎的危險因素及機制

曾天星 趙明棟 夏偉

免疫檢查點抑制劑(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)是惡性腫瘤治療的突破性進展。常見ICI包括細胞程序性死亡蛋白1(Programmed Cell Death Protein 1,PD-1)抑制劑、細胞程序性死亡配體1(Programmed Death-Ligand 1, PD-L1)抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4, CTLA-4)抑制劑。隨著免疫檢查點抑制劑的廣泛應用，免疫相關不良反應越來越多，免疫檢查點抑制劑相關肺炎(Checkpoint Inhibitor Related Pneumonitis ,CIP)是其中重要的不良反應。CIP在真實世界的發生率遠高于臨床試驗(9.5% VS 3%～5%)，有潛在的嚴重生命威脅，死亡率10%～17%[1]。目前已有較多的研究探索了CIP的危險因素，本綜述歸納分析了這些研究結果，同時分析潛在的機制，以啟發進一步研究。

一、治療因素

1 化療

一些研究提示化療能降低CIP風險。Long等的薈萃分析示，相比ICI單藥治療，化療聯合ICI顯著降低CIP風險(1～5級CIP ,OR=0.6;3～5級CIP,OR=0.44)[2]。Huang等的薈萃分析示，相比兩種ICI聯合治療，化療聯合ICI顯著降低CIP風險(1～5級CIP,OR=0.18; 3～5級CIP,OR=0.11)[3]?；熃档虲IP風險的機制可能是，和ICI聯合時，化療藥作為一種免疫抑制劑，可降低各淋巴細胞亞群的數量。一些研究發現CIP患者肺泡灌洗液淋巴細胞顯著增多，尤其是CD4+T淋巴細胞[4-5]，而化療可降低肺泡灌洗液淋巴細胞數量,因此可改變肺組織的免疫環境，從而減少CIP發生。另一方面，化療時常使用激素也可抑制免疫和炎癥反應。

2 免疫治療

一些研究提示，相比PD-L1抑制劑， PD-1抑制劑發生CIP風險更高。有薈萃分析納入接受ICI治療的非小細胞肺癌患者，PD-1抑制劑組2級CIP發生率顯著高于PD-L1抑制劑組(22.7% VS 14.9%,P<0.01)， 3級以上CIP發生率也高 (8.6% VS 7.2% ,P=0.15)[6]。還有一些研究報道了PD-1抑制劑的CIP風險高于PD-L1抑制劑，盡管差異無顯著性[3,7]。PD-1可與PD-L1結合，也可與細胞程序性死亡配體2 (Programmed cell death-ligand 2,PD-L2)結合，PD-1與PD-L2親和力更高。PD-1與PD-L1/PD-L2的相互作用維持局部組織的免疫耐受。抑制PD-L2的結合可導致Th2淋巴細胞的功能增強[8]。PD-1抑制劑阻斷了PD-1與PD-L1的結合，促進了外周組織T淋巴細胞的功能，同時阻斷了PD-1與PD-L2的結合，導致局部組織的免疫不耐受，促進Th2淋巴細胞的功能增強。而PD-L1抑制劑僅阻斷PD-1與PD-L1的結合，并不阻斷PD-1與PD-L2結合，一定程度保留了肺組織的免疫耐受，抑制了Th2淋巴細胞的功能，這可能是PD-1抑制劑CIP風險高于PD-L1抑制劑的機制。對于免疫檢查點抑制劑不同劑量，崔鵬飛等的薈萃分析表明不同劑量PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑CIP風險無顯著差異[9-10]。

一些研究提示CTLA-4抑制劑增加CIP風險。Huang等的薈萃分析示，在所有雙ICI方案中，納武利尤單抗+伊匹單抗(CTLA-4抑制劑)風險最高(1～5級CIP ,OR=2.34; 3～5級CIP ,OR=2.54)[3]。Han等的薈萃分析得出同樣的結果，含CTLA-4抑制劑的雙ICI方案顯著增加CIP風險(OR=3.62,P<0.01)[10]。CTLA-4和PD-1在抗腫瘤免疫反應中的作用有明顯區別。CTLA-4主要在免疫反應的早期調節T淋巴細胞的增殖，作用的部位主要在淋巴結。PD-1主要在免疫反應后期抑制T淋巴細胞的功能，作用部位主要在外周組織[11]。CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑聯用時，T淋巴細胞的增殖、生存能力、免疫及促炎功能顯著增強，增加了CIP風險。

3 分子靶向治療

Jung等報道使用免疫檢查點抑制劑后序貫使用分子靶向藥，酪氨酸激酶抑制劑增加藥物誘導肺炎的風險。242名接受ICI治療的患者，8周后使用酪氨酸激酶抑制劑，藥物誘導肺炎發生率高于使用化療藥(18.8% VS 7.4%)，發病更早(35天VS 62天,P=0.007)，導致的肺炎更嚴重(≥3級CIP:100% VS 0%,P=0.031)[7]。酪氨酸激酶抑制劑促進肺泡和氣道上皮細胞的凋亡，抑制上皮細胞的增殖、分化和血管生成，阻斷了肺組織損傷修復機制，可能導致藥物誘導的肺損傷。Ohmori等研究發現，博來霉素誘導的肺纖維化癌癥小鼠，經3周吉非替尼治療，肺纖維化和膠原沉積顯著加重。所以使用ICI后出現的間質性肺損傷可能被序貫使用的酪氨酸激酶抑制劑擴大了[12]。

4 放療

Jung等研究發現胸部大劑量放療(≥60Gy)后使用免疫檢查點抑制劑，CIP風險顯著增加(OR=3.45 ,P=0.01)[7]。Saito等分析了29名胸部姑息性放療后使用免疫檢查點抑制劑的非小細胞肺癌患者，放療劑量為30Gy，不增加CIP風險[13]。所以胸部高劑量放療是CIP高危因素。另外需要注意的是放療后使用免疫檢查點抑制劑，可通過誘發先前照射區域的炎癥反應導致輻射召回肺炎[14]。肺泡組織對電離射線相對敏感，放射性肺損傷主要是劑量限制性的不良反應。死亡或衰老的上皮細胞、內皮細胞釋放的促炎因子、趨化因子以及激活的免疫細胞共同促進了放射性肺損傷[15]。在此基礎上，使用ICI后的免疫增強、肺組織淋巴細胞浸潤導致了CIP發生。

二、病理類型

Han等的薈萃分析示相比其它部位腫瘤，肺癌的CIP風險顯著增加(OR=2.15,P=0.001)[10]。肺癌的CIP風險高于其它腫瘤，可能因為肺癌患者更多的暴露于煙草，合并吸煙引起的肺損傷(慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化等)。對非小細胞肺癌，目前多數研究表明，不同肺癌病理類型之間CIP發生率無顯著差異。一些病例對照研究比較了CIP組和非CIP組不同病理類型(腺癌、鱗癌等)構成，組間沒有顯著差異[16-18]。一些研究比較了腺癌或鱗癌對CIP的風險，差異沒有統計學意義[19- 21]。Chao等的研究發現，PD-L1表達大于等于50%是CIP高危因素(OR=7.18,P=0.035)[20]。一些不支持PD-L1表達是CIP危險因素的研究，只比較了PD-L1表達水平構成在CIP組和非CIP組沒有顯著差異，或者分層值不一樣(PD-L1≥1%)[17,21-22]。PD-L1表達水平越高，免疫檢查點抑制劑導致的免疫激活作用更強可能致使CIP風險更高。

三、肺部基礎疾病

1 間質性肺病

一些研究提示間質性肺病增加CIP風險。Yamaguchi等回顧性分析了125名接受免疫檢查點抑制劑治療的非小細胞肺癌患者，發現間質性肺病是CIP高危因素(OR=19.07,P<0.01),尤其是表現為特發性肺纖維化[21]。Atchley真實世界的研究得出類似的結論，其中肺纖維化風險最高(OR=6.61,P<0.05)[1]。Shimoji等研究了非肺部腫瘤接受PD-1抑制劑單藥治療的患者，發現肺間質異常是CIP高危因素(OR=6.42,P<0.02)，其中網格影(OR=3.92,P=0.02)，磨玻璃影是獨立危險因素(OR=4.05,P=0.01)[23]。間質性肺病中網格影病理學反映肺組織的纖維化和淋巴細胞性炎癥，磨玻璃影同樣存在淋巴細胞的浸潤，使用ICI后增強的免疫激活可能導致肺組織淋巴細胞浸潤增多，促進CIP發生。

2 肺功能下降

一些研究提示肺功能下降增加CIP風險。Suzuki等的前瞻性隊列研究觀察138名接受PD-1抑制劑治療的非小細胞肺癌患者,發現第一秒用力肺活量(Forced Expiratory Volumes 1,FEV1)小于等于預計值的75.6%時CIP發生率增加4.85倍(P=0.0041)，用力肺活量(Forced Vital Capacity, FVC)小于等于預計值的77.6%時CIP發生率增加3.85倍(P=0.0081),合并呼吸困難評分大于等于2分時風險更高[22]。Atchley報道慢性阻塞性肺疾病患者CIP風險顯著增加(OR=2.42,P<0.05)[1]，Chao等報道了類似的結論(OR=3.46,P=0.016)[20]。對于肺氣腫，多數研究不支持其為CIP高危因素[1,17,19]，這可能與影像學上的肺氣腫不代表都出現肺功能下降有關。另外Moda等報道，非小細胞肺癌患者腫瘤侵犯中央氣道顯著增加CIP風險(OR=8.20,P=0.004)[19]，這也可能與肺功能下降密切相關。肺功能下降的患者往往有間質性肺病、慢性阻塞性肺疾病等，本身肺組織存在慢性炎癥、組織損傷，可能是CIP高風險的原因。

四、實驗室指標

Correale等回顧性分析發現人類白細胞抗原(Human Leukocyte Antigen, HLA)B*35分子和DRB1*11分子是CIP高危因素，HLA-B*35分子和DRB1*11分子陽性患者CIP發生率顯著增高(分別為27.6%,P=0.06;21.0%,P=0.03)，HLA-B*35分子和DRB1*11分子同時陽性，CIP發生率最高(P=0.008)[24]。B*35分子屬于高表達I類HLA，參與提呈抗原給細胞毒性T淋巴細胞和相關上游細胞，可激活網狀內皮系統，一個促進炎癥細胞增殖的過程，見于很多自身免疫性損傷。DRB1*11分子屬于高表達Ⅱ類HLA，提呈抗原給CD4+T淋巴細胞，調節細胞毒性T淋巴細胞和B淋巴細胞相互作用，可誘導產生抗脫氧核糖核酸(DNA)拓撲異構酶1抗體。因此B*35分子和DRB1*11分子能誘導激活網狀內皮系統和炎癥前反應，在其高表達的條件下，免疫檢查點抑制劑激活的免疫系統更容易導致間質性肺炎的發生。有報道白介素-8升高的患者CIP風險下降(OR=0.758,P=0.033)[20]。白介素-8是經典的中性粒細胞趨化物,主要介導中性粒細胞性炎癥，這與其它研究報道CIP主要為肺泡淋巴細胞性炎癥是相符的[5]。Chu等發現一些CIP患者基線外周血嗜酸粒細胞顯著升高(OR=3.51,P<0.001)[18]。嗜酸粒細胞有調節T淋巴細胞的作用，可能促進了CIP發生。另一方面，Naidoo等報道部分CIP患者肺組織病理呈現嗜酸粒細胞浸潤， 免疫檢查點抑制劑可能導致了嗜酸細胞性肺炎[5]。Hara等報道1例腎細胞癌患者接受免疫檢查點抑制劑治療，四個周期后出現嗜酸細胞性肺炎，肺泡灌洗液和血嗜酸粒細胞均顯著升高[25]。

五、一般情況

目前多數研究表明年齡、性別、功能狀態評分不是CIP危險因素，對吸煙，多數研究僅簡單分為有吸煙史和無吸煙史，得出結論，吸煙不是CIP危險因素[20-21]。Okada等的研究發現吸煙50包年以上是CIP高危因素(OR=3.19,P=0.028)[16]。吸煙越多，可能代表患者存在吸煙相關肺損傷如慢性阻塞性肺疾病、吸煙相關肺纖維化等基礎疾病，可能是CIP高風險的原因。

六、總結與展望

通過文獻綜述發現，較為明確的CIP高危因素有：PD-1抑制劑、CTLA-4抑制劑、高劑量放療、間質性肺病、肺功能下降、HLA-B*35分子和DRB1*11分子。需要注意的是分子靶向藥、放療本身可導致肺組織損傷和間質性肺炎，對同一患者使用分子靶向藥、放療、免疫檢查點抑制劑時需注意對肺損傷的疊加效應。

目前，對免疫檢查點抑制劑相關肺炎的研究還存在很多問題。首先，缺乏明確的預測CIP的生物標志物。目前研究的一些生物標志物常與CIP等免疫相關不良反應的機制密切相關。第二，免疫檢查點抑制劑相關肺炎與腫瘤的治療反應和預后之間的關系存在爭議。一些研究認為發生免疫相關不良反應的非小細胞肺癌患者療效和預后更好。但是，不同于其它免疫相關不良反應，CIP可能是嚴重的并發癥，可導致治療中斷，甚至威脅生命，縮短總生存期。第三，幾乎所有相關的研究都屬于回顧性分析，難免存在偏倚，導致結果不可靠。因此免疫檢查點抑制劑相關肺炎領域的問題需要前瞻性、大樣本的研究的來明確。最后，鑒于患者發生CIP風險不同，如何結合患者的危險因素選擇PD-1抑制劑還是PD-L1抑制劑，是否聯用CTLA-4抑制劑，是否聯用化療、放療、分子靶向藥等，選擇個體化的免疫治療方案需要更深入的研究。