原發性纖毛運動障礙臨床診治研究進展

劉繞星 蔣毅 張慧君 周莉 劉志宏

原發性纖毛運動障礙(primary ciliary dyskinesia,PCD)是一種罕見的遺傳疾病，通常以常染色體隱性遺傳和x染色體連鎖方式遺傳[1]，表現為運動纖毛的結構或功能異常，其中黏膜纖毛清除受損是導致多器官疾病發展的原因。這種罕見的疾病影響1萬～2萬人中的1人，由至少50個基因突變引起[2]。在某些特定民族中由于近親結婚，患病率更高[3]。我國因病例數較少，目前尚無流行病學。本文旨在提高臨床醫師對本病的認識，對該病的臨床表現、診斷方法、治療及預防等進行闡述。

一、PCD起源與基因的關系

1904年Siewert報道了第一個支氣管擴張伴內臟轉位病例，之后是1933年Kartagener 報道的由內臟轉位、鼻竇炎、支氣管擴張組成的病例，因此命名為Kartagener綜合征。Kartagener綜合征和在氣道纖毛細胞中發現的纖毛不活動之間的聯系直到20世紀70年代才證實[4]。纖毛按其結構和功能可分為運動纖毛和靜止纖毛兩類。氣道上皮主要包含運動纖毛，每個纖毛由9個周圍微管雙體和2個中心微管組成。通常，纖毛以異相波擺動，有效地向前移動，然后恢復擺動。在纖毛運動障礙患者中觀察到的運動模式包括完全靜止、偶爾運動、彎曲減少和跳動幅度降低等。原發性纖毛運動障礙一般有以下幾種超微結構缺陷:外動力蛋白臂缺陷，內、外動力蛋白臂缺損，微管結構紊亂伴內動力蛋白臂缺損，放射狀輻條和中央裝置缺陷。內部動力蛋白臂(Inner dynein arm ，IDA)和外部動力蛋白臂(0uter dynein arm ，ODA)是多亞基ATP酶復合物，從9個外周雙體延伸出來。ODA影響纖毛跳動頻率，IDA決定纖毛波形。 動力蛋白臂缺損(外部或內部)是最常見的超微結構缺損，微管、中心原件和其它缺陷占少數。一些數據表明，CCDC39、CCDC40、DNAAF1和LRRC6基因突變的患者極有可能發生男性不育[5]。所有報道的DNAAF1突變的女性患者均未自然生育后代[6]。CCNO突變的患者，肺損傷進展迅速，經常繼發肺衰竭[7]。

隨著基因工具的進步，電子顯微鏡的局限性變得顯而易見。大約30%的經基因確認的PCD患者具有正常或接近正常的超微結構[8]，這與編碼結構蛋白的基因突變有關，這些結構蛋白不會影響動力蛋白臂的完整性。某些情況下，基因型解釋了患者之間的差異性，例如CCDC39和CCDC40的突變與較差的疾病相關,而DNAH9的突變與較輕的疾病有關[9-11]。許多基因導致原發性纖毛運動障礙，因此差異很常見。同時由于原發性纖毛運動障礙患者的基因測序的規模和數量都很大，因此識別出一個或幾個與疾病無關的變異是存在的。此外，呼吸道感染和環境污染物暴露后，纖毛超微結構可能發生非特異性改變，從而導致PCD誤診。

二、PCD微生物學、臨床表現、PCD影像學

在成人PCD的支氣管分泌培養中，發現最常見的病原體是流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌。在一項研究中，高達76%的成年人感染了銅綠假單胞菌[12]。慢性銅綠假單胞菌定植的頻率隨著年齡的增長而增加[12]。9%～18%的患者非結核分枝桿菌痰培養陽性[13]。

活動纖毛可以在一些細胞類型中觀察到，比如呼吸道上皮、腦室管膜、精子、輸卵管和胚胎等。纖毛存在在這些器官中解釋了PCD臨床表現的多樣性。成人PCD的主要疾病表現是呼吸系統疾病、內臟逆位、耳鼻喉疾病、生育障礙、漏斗胸，少見的疾病有精神運動遲緩、多囊腎病、色素性視網膜炎、膽道閉鎖等。支氣管擴張幾乎存在于所有成年期的PCD病例中，與其它支氣管擴張的原因相比，支氣管擴張相關的癥狀沒有特異性。內臟逆位的發生率取決于纖毛異常的類型[14]。PCD心臟異常患病率是一般人群的200倍[12]。在男性中，精子鞭毛通常具有與呼吸道纖毛相同的結構和功能缺陷，所以可能存在精子活動受損相關不育。在女性中，生育能力下降可能是由于輸卵管或子宮內膜纖毛異常，同時異位妊娠和自然流產的發生率增加。在一項研究中有高達11%的病例存在多脾和無脾[15]。較罕見的疾病也可能與PCD有關，比如多囊腎、腦畸形、精神運動遲緩等，其中任何一種疾病伴隨支氣管擴張，應警惕PCD。

胸部影像顯示內臟逆位，但僅在50%的病例中發現[12]，并顯示典型的支氣管擴張。在1/3病例中[12]，有彌漫性毛細支氣管炎，主要發生在下葉。PCD的一般的影像學特征包括支氣管擴張、樹芽征、肺不張、黏液堵塞等。

三、PCD檢查與診斷

一氧化氮(Nitric oxide ， NO)是一種無色、無味的氣體，產生于上、下呼吸道上皮。它在呼吸系統中有多種作用，包括血管舒張、消滅細菌和炎癥調節等作用。在感染時從下呼吸道呼出的NO (Fractional exhaled nitric oxide, FeNO)通常會增加[16]。鼻一氧化氮(nasal nitric oxide,nNO)測量是一種簡單、無創的方法，nNO具有97%的敏感性和96%的特異性[18]。PCD患者的nNO值明顯降低，可能是由于許多一氧化氮合酶和調節酶位于近端纖毛軸絲和基底體，當纖毛運動障礙時，它們的功能可能受到影響。目前推薦的一線篩選測試是測量鼻部一氧化氮[18-20]。大多數原發性纖毛運動障礙患者的一氧化氮濃度比健康對照組低10倍[21]。吸煙者、囊性纖維化患者、鼻竇炎、鼻息肉病或變應性鼻炎患者的nNO濃度可降低。雖然正常的nNO濃度有助于排除診斷，但約5%的PCD患者nNO濃度正常[20]。

其它診斷是基于體外從鼻或支氣管刷檢或活檢呼吸道上皮細胞纖毛，通過視頻顯微鏡分析跳動模式或通過電子顯微鏡分析纖毛形態才能確認診斷。但是即使在PCD的情況下，電子顯微鏡檢查結果也可能是正常的。PCD確診病例的3%～10%(有些數據高達33%[8])沒有出現電子顯微鏡下纖毛異常[22-23]。一種使用免疫熒光標記抗體的診斷方法已經在一些歐洲的PCD中心采用，它的優點是每個樣品的成本更低，而且根據使用的抗體組可能比透射電鏡更敏感。然而，免疫熒光抗體檢測對PCD的診斷準確性尚未完全確立。下一代測序增加了基因的發現，由于基因檢測不能識別大約30%的患者[24]，因此除非基因診斷得到高速視頻顯微鏡分析或透視電鏡結果的支持，否則就存在假陽性結果的風險。歐洲呼吸學會(ERS)和美國胸科學會(ATS)出版了兩份指南都指出，對于原發性纖毛運動障礙沒有完美的診斷測試[24]。臨床醫師需要聯合應用多種相關檢查，提高疾病診斷率。

目前PCD無統一的診斷標準。歐洲呼吸協會2016年提出PCD診斷參考指南，出現以下一項或多項癥狀時應考慮PCD[25]：長期反復的慢性鼻炎；長期反復慢性咳嗽；內臟異位；先天性心臟病；伴或不伴聽力障礙的慢性中耳疾病；呼吸窘迫的新生兒；兄弟姐妹中患PCD；女性出現反復異位妊娠；男性精子無法游動等。

四、PCD治療

大多數治療方法都是通過對支氣管擴張或囊性纖維化患者的治療方法提出的。到目前為止，治療主要集中在改善黏液纖毛清除和呼吸道感染。

溶痰劑以改變痰液黏度為目標，使痰液更容易清除。n-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine，NAC)可以通過解聚黏蛋白糖蛋白寡聚物來降低黏液黏度，并具有抗炎和抗氧化活性。吸入NAC主要通過其溶解黏液起作用，但通常耐受性不好，因為低pH常引起咳嗽和支氣管痙攣。口服給藥后在氣道中檢測不到，因此不太可能有直接的黏液溶解作用。然而，它被認為是通過減少氧化應激和炎癥而起作用的。長期大劑量口服NAC可降低成人慢性阻塞性肺疾病和非囊性纖維化支氣管擴張患者的疾病加重率并改善生活質量[26-27]。在一項小樣本量研究中雖然囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)患者肺功能有所改善，但PCD患者的肺功能無改善[28]。在CF中，NAC的使用仍然是一個有爭議的問題，因為缺乏大規模的研究。

重組人類阿法鏈道酶是一種高度純化的重組人脫氧核糖核酸酶I (rhDNase)的溶液，rhDNase是一種選擇性溶解DNA的酶。當吸入時，它會水解膿痰中的DNA，從而改變痰液的黏性提高氣道的清除率。在CF中rhDNase在改善肺功能方面非常有效。然而，在非CF型支氣管擴張患者中，兩項單獨的研究發現吸入是無效的，而且可能有害[29-30]。盡管rhDNase的使用目前在PCD專家指南中并不推薦，但有幾例PCD患兒的病例報告顯示，rhDNase治療開始后呼吸癥狀和肺功能有顯著改善，停藥后出現下降[31-33]。

PCD是通過痰培養進行微生物監測，并根據臨床癥狀的嚴重程度開始口服或靜脈使用抗生素治療。臨床上對于PCD急性加重沒有普遍一致的標準。最近，一份關于PCD急性加重臨床試驗的共識聲明發表，急性加重的定義是以下7項中的3項或3項以上[34]:(1)咳嗽加重;(2)痰量或顏色的變化;(3)患者感覺呼吸急促;(4)因察覺到肺部癥狀而決定開始或改變抗生素治療;(5)乏力、疲勞、昏睡;(6)新出現咯血或咯血加重;(7)溫度大于38℃。最常見的推薦持續時間是14天，它是基于臨床試驗而不是科學數據[12]。 呼吸道分泌物樣本每年至少應在培養基上培養4次，以檢測銅綠假單胞菌和非結核分枝桿菌。抗生素治療是基于病原體的類型和病人是否有癥狀。最近，一份關于感染預防和控制的國際BEAT-PCD共識聲明發表。該共識聲明建議，無論患者的癥狀如何，都應對銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、洋蔥伯克氏菌培養陽性的患者進行治療[35]。慢性感染患者存在肺功能下降的風險。靜脈、吸入和口服抗生素可單獨或聯合使用。目前還沒有證據證明如何在PCD中有效地控制銅綠假單胞菌感染。

大環內酯類不僅具有抑菌特性還有抗炎和免疫調節作用。最近進行的一項試驗研究了使用6個月阿奇霉素對90例PCD患者疾病加重頻率的影響，顯示阿奇霉素耐受性良好，疾病加重率減少[35]。此外，與安慰劑組相比，阿奇霉素組的病原菌種類檢出率顯著降低[35]。雖然大環內酯類耐藥被認為是一個重要的風險，但大環內酯類耐藥細菌可以用其它常用抗生素根除。類似于囊性纖維化和非囊性纖維化的支氣管擴張，低劑量阿奇霉素(250mg，每周三次)可減少疾病頻繁加重的發生。

支氣管擴張劑和吸入糖皮質激素(ICS)目前只推薦用于合并有哮喘的PCD患者。在臨床中，它們常應用于有反復喘息癥狀的PCD患者。Dehlink及其同事報告稱，35%的PCD患者給予高劑量ICS，其中三分之二是與長效β受體激動劑的固定劑量聯合用藥[36]。Hellinckx和同事描述了11例PCD患者的支氣管阻塞，在使用沙丁胺醇后部分可逆(平均可逆性為13.2% FEV1)[37]。

在CF患者中，ICS過去也被廣泛應用，但由于缺乏證據證明其有益，因此不再被推薦使用。吸入糖皮質類固醇可能增加感染風險，似乎不能對PCD患者提供益處[12]。

PCD患者多為慢性鼻竇炎。最近的研究表明，鼻竇可能是一個細菌庫，常引起下呼吸道感染。它的管理側重于減輕鼻塞和流鼻涕的癥狀。治療包括使用等滲或高滲鹽水鼻腔沖洗、局部激素和抗生素。此外，少數研究表明功能性內窺鏡鼻竇手術對PCD有好處。

PCD的耳部疾病表現較為常見，主要包括慢性分泌性中耳炎伴多發重復感染，導致中耳炎急性發作。聽力損失在所有患者中占到一半。大多數聽力損失患者遭受空氣傳導改變(傳導性聽力喪失)。感覺神經性聽力喪失的患病率隨著年齡的增長而增加。當聽力損失發生在兒童早期，可能會因語言發育的延遲而復雜化。因此，對于中度至重度聽力喪失的兒童，建議使用助聽器。

PCD的患者男性會降低精子活力，而女性則有發生異位妊娠的危險因素。盡管還沒有大規模的研究，包括體外受精或胞漿內精子注射在內的輔助生殖技術已經為PCD患者帶來了健康的后代。利用基因或轉錄因子療法在體外恢復纖毛功能是有可能的，但在將這些治療應用于臨床之前，仍面臨許多的困難。僅在某些情況下應考慮手術例如局部支氣管擴張部位存在嚴重的慢性化膿、無法通過藥物治療的大咯血等情況。肺移植可用于危及生命的晚期呼吸衰竭患者。PCD的患者預防措施包括定期接種疫苗、定期進行體育活動或肺康復等。

五、結語

PCD是一種罕見且診斷不足的疾病，臨床表現多種多樣，治療方法尚不明確，對這些患者的最佳管理依然是經驗性的。早期適當的管理可以改善患者的預后，需要定期監測肺功能進展，通常建議至少每6～12個月進行隨訪[38-39]。應該進行合理的宣教活動，特別是在成年后被診斷的患者往往低估了他們病情的性質和嚴重程度。有些患者可能會經歷其生活質量的變化而產生心理影響，患抑郁癥的風險高于一般人群。關于PCD患者預后的數據還很少，PCD通常被認為并不嚴重，或者是進展很慢的疾病。所以我們應該改變認知，認識到PCD仍是一種潛在的嚴重疾病。遺傳知識的發展和先進的分子診斷技術很可能會幫助對該疾病的診斷。