多配體蛋白聚糖-1在早發(fā)型呼吸機相關性肺炎患者中的意義

鐘苑芳 黃湘 譚家余

呼吸機相關性肺炎(Ventilator associated pneumonia，VAP)是ICU的常見并發(fā)癥，隨著氣管插管時間延長，發(fā)生率越高，同時也與手衛(wèi)生、聲門下積液吸入、床頭高度等因素密切相關，通過及時監(jiān)測其發(fā)生的可能性，可達到盡早干預的目的。Syndecan-1(SDC-1)是早期皮糖萼(endothelial glycocalyx，EG)損傷的敏感標志物，由血管內皮細胞合成分泌，是構成血管內皮表面的重要結構，在膿毒癥的病理狀態(tài)下，Syndecan-1大量降解脫落，是膿毒癥的重要生物標記物[1]。Smart L.等[2]報道syndecan-1可用于肺炎所致膿毒癥患者發(fā)生呼吸衰竭的預測指標。Syndecan-1是否參與VAP的發(fā)生和進展，目前國內外鮮有報道。本課題擬監(jiān)測VAP患者血漿Syndecan-1的含量變化，來探討其在早發(fā)型VAP診治中的應用價值。

資料與方法

一、對象

2020年5月至2022年5月期間收入ICU需要進行有創(chuàng)機械通氣的成人患者。入選標準：顱腦損傷、腦血管意外(腦出血、腦梗死)、運動神經(jīng)元病變、心臟驟停和安眠藥物中毒等疾病。排除標準：免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤患者、通氣時間<48 h者和資料不全者。本課題經(jīng)本院倫理委員會批準，并獲得患者或家屬的知情同意，批文編號：KY-2019-002-27。

二、方法

收集患者的一般臨床資料(年齡、性別、體溫、白細胞計數(shù)、氣管分泌物、氧合指數(shù)、肝腎功能、胸片等)和機械通氣的第1～5d血標本，血標本保存于-80℃ 超低溫冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血漿Syndecan-1含量，試劑盒購自美國Aviscera Bioscience公司。VAP的診斷標準采用2018年版《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南》[3]的標準。非VAP組為同期沒有發(fā)生VAP的有創(chuàng)通氣患者。

三、統(tǒng)計分析

結 果

一、一般資料

如(表1)，兩組患者的性別、年齡和APACHEⅡ評分比較無差異(均P>0.05)；VAP組的CPIS評分和住院時間均顯著高于非VAP組(均P<0.01)，有創(chuàng)通氣時間較非VAP組明顯延長(P<0.05)。

表1 VAP組與非VAP組的基線值、通氣時間和住院時間比較

二、VAP組與非VAP組血漿Syndecan-1含量變化比較

如(表2)，兩組的第1d血漿Syndecan-1含量比較無差異(P>0.05)。在有創(chuàng)通氣過程中，與第1d相比，非VAP組血漿Syndecan-1含量第2d、3d均無明顯變化(均P>0.05)，第4d、5d明顯增高，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。VAP組Syndecan-1從第3d(P<0.05)開始含量逐漸升高，第4d、5d升高最明顯(P<0.01)。與非VAP組相比，VAP組第2d無明顯差異(P>0.05)，第3d、4d有增高，兩組間比較具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，第5d兩組相比，VAP組明顯增高，具有顯著性差異(P<0.01)。

表2 VAP組與非VAP組血漿Syndecan-1含量變化比較 [M(QL, QU)，ng/mL]

三、血漿Syndecan-1含量變化與病情的關系

Spearman分析顯示，第5d的血漿Syndecan-1含量與CPIS評分、有創(chuàng)通氣時間和住院時間均呈正相關(r值分別為0.623、0.467、0.544，均P<0.05)，VAP組死亡5例，其中4例為腦死亡，1例家屬放棄治療，非VAP組死亡4例，其中3例為腦死亡，1例放棄治療，因最后均為非VAP死亡，故未做統(tǒng)計分析。

討 論

VAP是ICU病房有創(chuàng)機械通氣患者的常見并發(fā)癥，如果不能盡早發(fā)現(xiàn)，會延誤診治，使通氣時間和住院時間延長，增加醫(yī)療費用。本課題組前期已證實肺泡灌洗液(BALF)中的中性粒細胞彈性蛋白酶和胰石蛋白均可用于VAP的早期診斷，并與疾病預后有關[4]，聯(lián)合檢測BALF中的穿透素-3、降鈣素原和表面活性蛋白D可提高VAP早期診斷的準確率[5]。但目前仍缺乏特異性診斷指標，因此進一步研究具有重要臨床意義。

Syndecan-1是早期皮糖萼損傷的敏感標志物之一，它表達于上皮細胞的跨膜糖蛋白，通過硫酸乙酰肝素側鏈結合細胞外配體，參與細胞及細胞外基質、細胞與細胞間的黏附，在膿毒癥時被細胞因子、炎癥因子或氧自由基等介質裂解釋放入血。既往的研究表明Syndecan-1的降解脫落與膿毒癥的嚴重程度密切相關[6]，可作為膿毒癥的生物標志物[1]。Sun T.等[7]通過meta分析發(fā)現(xiàn)syndecan-1可能是膿毒癥并發(fā)癥和死亡率的有用預測指標。Zhang D.等[8]提出高水平Syndecan-1的新冠患者會出現(xiàn)更嚴重的內皮損傷和炎癥反應，并增加死亡率，Syndecan-1有可能作為其進展或嚴重程度的標志物。高嵩等[9]研究發(fā)現(xiàn)血漿SDC-1和肺部超聲聯(lián)合應用可以作為判斷ARDS患者血管外肺水腫程度的依據(jù)。馬建永等[10]報道感染性休克患者血漿VAP-1和SDC-1表達水平顯著升高，聯(lián)合檢測它們的表達變化有助于感染性休克患者的病情嚴重程度及預后判斷。在機制研究方面，Hayashida A.等[11]發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌β毒素通過Syndecan-1誘導肺損傷，金艷等[12]等研究發(fā)現(xiàn)COPD大鼠體內過表達Syndecan-1可抑制TGF-β/Smad信號通路，減輕上皮間質轉化，改善大鼠肺組織損傷。因此，推測血漿Syndecan-1含量在VAP發(fā)生時會升高，但有多大的意義，還未見相關報道。

本研究發(fā)現(xiàn)VAP組與非VAP組患者在氣管插管并進行有創(chuàng)通氣的第1d采集的血漿Syndecan-1含量均較低，兩組間無明顯差異。但是隨著機械通氣的時間延長，兩組的含量均出現(xiàn)增高，只是VAP組增高更明顯。早發(fā)型VAP是指通氣的前4d發(fā)生的VAP，因此通過監(jiān)測血漿Syndecan-1含量變化趨勢，可及早發(fā)現(xiàn)VAP的發(fā)生可能。由于Syndecan-1主要是表達于上皮細胞，其胞外段在脫落酶作用下從細胞表面水解脫落形成可溶性效應分子并被吸收入血，因此在膿毒癥時，上皮細胞受到損傷，血漿中Syndecan-1含量明顯升高。Smart L.等[2]報道肺部感染所致膿毒癥時，Syndecan-1含量升高與呼吸衰竭的發(fā)生有關。因此，我們認為發(fā)生VAP時，肺部受到細菌或真菌感染，會導致肺部及全身的炎癥反應，甚至發(fā)生ARDS或膿毒癥休克，因此VAP患者的血漿中Syndecan-1含量會有變化。

本研究發(fā)現(xiàn)第5d的血漿Syndecan-1含量與CPIS評分、有創(chuàng)通氣時間和住院時間均呈正相關，提示血漿Syndecan-1含量的增高，可能與病情的嚴重程度有關。但是血漿Syndecan-1含量的增高缺乏特異性，因為它主要與膿毒癥有關，因此在臨床發(fā)現(xiàn)血漿Syndecan-1含量增高時，要注意患者是否存在其它部位的感染，比如中心靜脈導管血流感染、泌尿系感染和膽道感染等。本課題篩選患者時，也排除了感染性疾病、免疫性疾病等，目的就是避免患者入選時就存在膿毒癥，從而影響試驗結果。

綜上所述，本研究通過分析血漿Syndecan-1含量與VAP發(fā)生的關系，證實連續(xù)監(jiān)測其含量的變化，有利于早期發(fā)現(xiàn)VAP，并可用于病情嚴重性的評估。但本課題沒有進一步研究其與其它炎癥因子的關系，以及與其它器官損傷的關系，因此存在一定局限性。