以發熱為首發癥狀的組織細胞壞死性淋巴結炎1例及文獻復習

胡燕靈 紀娟 張念志

組織細胞壞死性淋巴結炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis,HNL)是一種以非腫瘤性淋巴結反應性增大為特征的疾病，具有自限性，根據文獻報道及分析，多見于中國、日本等東南亞國家40歲以下青壯年患者，其中又以女性多見[1]，屬于臨床罕見疾病，容易被誤診為轉移瘤、惡性淋巴瘤等疾患。本文通過分析臨床學習過程中所見1例HNL患者的臨床診療過程，同時結合文獻進行學習，對其發病機制、臨床表現及診斷依據等進行探討，以提高對本病的認識，也為不明原因發熱患者的診斷提供思路。

臨床資料

患者，男,33歲，因“發熱1周”于2021年2月4日由門診擬“發熱待查”收住呼吸內科?；颊咦栽V1周前受涼后出現發熱，最高體溫達39℃，晨起及夜間持續發熱，惡寒，少許咳嗽、咳痰，咳白痰，伴有頸部疼痛，全身酸痛、乏力。曾于2021年1月30日就診于外院，查CRP、血常規、胸部CT均未見明顯異常。予“奧司他韋75mg bid 及蓮花清瘟膠囊4粒tid”口服治療，癥狀改善不明顯。2021年2月4日為求進一步治療，就診我院呼吸內科，門診擬“發熱待查”收住入院。

查體：患者入院時測體溫：38.2℃，神清，精神欠佳，咽部無充血，扁桃體無腫大，扁桃體表面無膿性分泌物，左側頸項部觸及少許黃豆般大小增大淋巴結，壓痛(+)，質軟，活動度一般，聽診雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，心率116次/分，律齊，腹軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢不腫。

診療經過：入院完善相關檢查，2021年2月4日急診血常規：白細胞計數4.19×109/L，紅細胞計數5.62×1012/L，血紅蛋白164g/L，血小板計數178×109/L，中性粒細胞計數2.76×109/L，中性粒細胞百分比65.9%，淋巴細胞計數1.14×109/L，淋巴細胞百分比 27.2%；2021年2月5日尿常規:尿蛋白 弱陽性，白細胞56.3個/uL↑，上皮細胞 91.20個uL↑，小圓上皮細胞 84.40個/uL↑；凝血常規：纖維蛋白原5.16 g/L↑，D-二聚體2.7 mg/L↑；生化：ALT 58 U/L↑，AST 42 U/L↑，總蛋白61.9g/L↓，白蛋白35.7 g/L↓，乳酸脫氫酶419 U/L↑，CRP：10.48 mg/L↑，HsCRP：9.80 mg/L↑；呼吸道病原體譜：抗流感病毒A型-IgM 弱陽性，抗流感病毒B型-IgM 弱陽性；自身抗體：抗nRNP/Sm抗體 臨界陽性(±)，抗Sm抗體 臨界陽性(±)，腫瘤標志物：鐵蛋白 1650.91 ng/mL↑；2021年2月8日肥達氏反應：肥達氏0效價1 ∶80(+)，肥達氏H效價1 ∶20(+)；心肺功能五聯定量測定：D-二聚體1860 ng/mL↑；余大便常規、真菌D-葡萄糖檢測、優生優育系列、降鈣素原、甲狀腺全套未見明顯異常。2021年2月5日查胸部CT及全腹部CT均未見明顯異常。治療上西醫予維生素C 2g+維生素B60.2g 靜滴 qd補液、甲磺酸左氧氟沙星 0.5g qd抗感染、痰熱清 20mL qd退熱等對癥治療；中醫予疏風清熱，解毒生津之劑口服，效果不明顯，患者仍發熱。2月4日-2月6日患者反復高熱，體溫最高可達39.3℃。

患者發熱病因不明，2月6日完善風濕科、血液科會診后予行淺表淋巴結彩超及相關檢查，以明確發熱病因。2月7日上午真菌(1-3)- β-D葡聚糖<10pg/mL；淺表淋巴結彩超示:左側頸部多發淋巴結，較大淋巴結建議超聲引導下穿刺活檢；呼吸道病原體譜提示：抗流感病毒A型-IgG陽性(±)，抗流感病毒b型-IgM弱陽性(±)，遂予奧司他韋75mg bid口服?？紤]患者使用左氧氟沙星抗感染治療3天仍有發熱，予以停用，調整為哌拉西林舒巴坦4.5g bid繼續抗感染。結合患者淋巴結彩超結果，考慮組織細胞壞死性淋巴結炎可能，遂與患者及家屬溝通后予完善淋巴結活檢病理檢查，同時加用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg qd靜滴抗炎退熱，2月7日下午復測體溫正常，后未再發熱。2月9日患者訴頸部疼痛明顯好轉，體溫正常，一般情況可，淋巴結穿刺病理、T-spot、血培養結果尚未回示，患者及其家屬要求出院，子以辦理。囑其以潑尼松初始劑量20mg bid 口服(每5天減5mg)鞏固治療。2月10日患者病理回示：淋巴組織多灶及片狀壞死，內見多量核塵，散在組織細胞、淋巴細胞、免疫母細胞及少量漿細胞樣細胞浸潤，局部副皮質區細胞增生，考慮診斷為組織細胞壞死性淋巴結炎(Kikuchi病，如圖1)。1月后患者于我科門診隨訪，調整用藥，復查淺表淋巴結彩超未見明顯異常。

圖1 淋巴結病理結果(HE，sp×200)

討 論

病因及發病機制：HNL最早于1972年由日本學者Kikuchi及Fujimoto提出，故又稱Kikuchi病或Kikuchi-Fujimoto病[2-3]，是一種臨床罕見疾病，其發病原因尚不明確，但其發熱、淋巴結腫大、白細胞一過性減少、抗生素治療無效及其發病前上呼吸道感染的前驅癥狀等臨床特征，提示其發病可能與病毒感染后所誘發的高免疫狀態相關，病毒感染包括人皰疹病毒6型和8型、EB病毒、巨細胞病毒、副流感病毒、微小病毒B19、柯薩奇病毒、人類免疫缺陷病毒等[4-5]，HNL患者在病毒入侵機體后，產生過度免疫反應，從而破壞機體免疫平衡，最終淋巴細胞變性壞死，被組織細胞吞噬降解而發生此病。Moyer等學者[6-7]的研究表明，EB病毒富集于人體淋巴結區，干擾T淋巴細胞介導的正常免疫應答反應，又或者直接侵犯淋巴組織而致病。Yosep Chong等[8]運用定量聚合酶鏈反應(qPCR)技術證實Torque-teno病毒/Torque-tenolike迷你病毒在HNL的發病機制中具有重要意義，可能是發病原因之一。本例患者發病前有受涼病史，存在惡寒發熱，咳嗽咳痰，全身乏力酸痛等上呼吸道感染癥狀，呼吸道病原體譜示流感病毒A型、B型IgM抗體弱陽性，與此發病機制相符，推測該患者發病過程可能是由于病毒感染引起自身免疫反應失衡，誘導淋巴細胞變性壞死。但也有相關研究指出[9]：在對20例HNL患者組織標本的PCR檢測中，僅有2例標本的個別細胞中檢測出少量的EB病毒信號，其陽性檢測率僅10.0%，無統計學意義。也有其它研究人員[10]提出HNL的發病不僅與病毒相關，病原體還包括常見的感染菌如布魯氏菌、耶爾森氏菌、弓形蟲等。此外，臨床研究發現，本病的發生還與自身免疫系統疾病存在一定關聯，Perry等[11-12]曾報道HNL與系統性紅斑狼瘡等免疫系統疾病存在一定相關性,兩者可并發或少數HNL患者可進展為SLE。但無論是病毒感染或是自身免疫因素，其在HNL疾病中的具體作用機制尚未能得到有力的證據支持，有待于進一步研究。

臨床特征及診斷依據：HNL臨床表現復雜多樣，典型臨床特征[10]包括長期不明原因發熱，或持續高熱，或低熱，且熱型不一；淋巴結腫大，多見于頸后三角區的淋巴結腫大或伴疼痛，也可見于腋窩、鎖骨上窩、腹腔、腹股溝等部位的淋巴結，腫大的淋巴結多呈串珠樣排列，直徑可介于0.5～4cm之間，少數見于5～6cm，極少數超過6cm。其它臨床癥狀還包括頭痛、寒戰、盜汗、惡心、食欲下降、疲乏、呼吸困難、全身皮疹、關節肌肉疼痛等，非典型癥狀起病時易與其它疾病相混淆，誤診率高。實驗室檢查顯示有60%HNL患者可有白細胞一過性減少，中性粒細胞減少時意義較大，部分患者可有貧血，血小板減少癥，紅細胞沉降率(ESR)加快，C-反應蛋白(CRP)升高，乳酸脫氫酶及肝酶的升高等，血清中或可檢測到EB病毒、巨細胞病毒、人皰疹病毒等的相關抗體，有長期發熱及頭疼等神經系統癥狀時可行腦脊液的檢查，實驗室檢查指標缺乏特異性，難以確診[13]。常規影像學檢查主要包括B超及CT，亦缺乏特異性，B超檢查常表現為單側頸部淋巴結腫大，多見于Ⅱ區和V區，病變的淋巴結直徑通常小于3cm，有研究將[14]B超下的腫大淋巴結特點概括為低回聲壞死、強回聲鈣化少、圓形及橢圓形、淋巴結門結構及其邊界不清。亦有研究表明[15]淋巴結周圍軟組織呈高回聲暈是HNL彩超下的較為顯著的特征，這一特征有助于本病與其它淋巴結疾病相鑒別，但也可見于淋巴結結核、感染性淋巴結炎等[16]，故雖對HNL診斷具有一定意義，仍缺乏特異性。超聲造影提示[17]HNL雖與惡性淋巴結病變有所交叉，但其造影表現更符合離心性和彌漫性增強的良性淋巴結病變，這為臨床明確診斷HNL提供有效參考信息。普通CT特異性不高，常表現為多發微小腫大淋巴結，直徑一般小于2.5cm[18]，可為臨床醫生結合患者臨床表現及實驗室檢查結果，與結核性淋巴結炎、惡性淋巴瘤等疾病相鑒別，做出考慮為HNL診斷的可能性，制定下一步治療計劃提供參考依據，但僅憑影像學表現難以確診HNL。由于HNL早期也常被誤診為轉移瘤、惡性淋巴瘤等，18F-FDG PET-CT的應用也較為廣泛，在成像中[19-20]多顯示為全身多部位的淋巴結輕中度增大，頸部及腋窩淋巴結最常受累，受累淋巴結密度均勻無融合，FDG攝取值增高，或伴中軸骨代謝升高及肝脾腫大。18F-FDG PET-CT在評估HNL患者全身淋巴結累及情況，輔助淋巴結活檢定位等方面具有一定意義。雖然18F-FDG PET-CT靈敏度很高，但其在肉芽腫性疾病、炎性疾病等良性病變中也存在類似的影像學表現，特異性較低，且費用高昂，輻射性大，因此對于不明原因發熱伴淋巴結腫大患者，18F-FDG PET-CT并非首選，應結合患者臨床表現，實驗室及B超檢查，盡早行活檢明確病理檢查結果。典型的HNL病理學表現[21]為鏡下可見副皮質區淋巴結結構喪失，出現大片或小灶的凝固性壞死，其內可見大量核細胞碎片，壞死邊緣見增生的組織細胞及其被吞噬的細胞核碎片，病灶中淋巴細胞呈散在的灶狀分布，且摻雜有增生的免疫母細胞，而中性粒細胞及漿細胞浸潤較少或無，其中，本病的特征性病理改變之一是病灶區出現碎屑樣壞死。既往報道[1,16]曾提及將HNL病理學表現分為增生型、壞死型、黃瘤樣型，增生型主要表現為病灶區出現增生的組織細胞、免疫母細胞、核細胞碎片、小淋巴細胞等，但無明顯壞死及中性粒細胞的浸潤；壞死型則是在增生型基礎上發生明顯的凝固性壞死，并包含較多的核碎片；黃瘤樣型則是泡沫樣組織占據整個病變區域。闡明了HNL進行性發展過程中的階段性病理改變。非典型者可在鏡檢基礎上進行免疫細胞化學檢查，相關臨床研究表明[9]病灶細胞CD3、CD4/CD8、MPO、CD123、顆粒酶B及TIA1陽性，CD20、CD56、PAX5陰性對于HNL的診斷及鑒別診斷具有一定意義。本例患者后續鏡檢結果中描述的病理特征與文獻報道一致，診斷明確，因而在臨床診療過程中，對于不明原因發熱，尤其伴有淋巴結腫大的患者，需考慮到本病與其它類似疾病的可能性，有適應證者盡早安排活檢，明確病理診斷，針對性治療，減少誤診漏診。

治療及預后：HNL是一種良性自限性疾病，通常在4～6個月之間可自行恢復，預后良好，少數患者(約3%～4%)可出現病情反復或進展為其它疾病，如自身免疫性肝炎、SLE、結締組織病等，Chen Z.Y.等[22]曾報道1例HNL患者經糖皮質激素治療好轉后出院，隨訪2月出現肝功能損害，后診斷為自身免疫性肝炎(AIH)繼續入院治療的；Vithoosan S.、Lee S.M.[13、23]分別報道1例經病理診斷為HNL，但繼發嗜血綜合征(HLH)的患者。因而對于HNL也需要長期隨訪，以預防其復發或進展為其它疾病。在治療上，臨床以對癥治療為主，有發熱癥狀的患者早期可適當運用解熱鎮痛藥物，神經系統受累者，需對癥控制顱壓及驚厥等。由于本病臨床罕見，通常發熱患者治療初期會運用抗生素對癥處理，結果抗感染治療常無效，目前文獻報道該病對糖皮質激素治療敏感[24]，但應注意避免在活檢前使用。多數患者經糖皮質激素治療后癥狀迅速緩解，少數病情嚴重患者可運用類固醇激素和羥氯喹進行治療，病情更甚者靜脈使用免疫球蛋白效果較好[21,25]。曾有報道顯示[26]糖皮質激素效果不明顯或病情反復的HNL患者改用羥氯喹或免疫球蛋白治療后，癥狀明顯緩解。目前國內專家學者[27]多傾向于盡早使用糖皮質激素，推薦潑尼松用量為0.5mg/kg，療程持續4～6周，由于本病存在3%～4%的復發率，可能與過早停用糖皮質激素相關，故少數患者需延長使用激素至3個月以上。國外研究者則認為，該病多數不需要處理，而僅有大約16%的病人需要糖皮質激素或免疫抑制劑加以治療。本例患者以發熱為首發癥狀，伴隨上呼吸道感染癥狀，在疾病初期，使用抗生素進行處理無效，考慮診斷為HNL后應用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg qd靜滴治療，后體溫迅速恢復正常，癥狀也逐漸好轉，出院后以潑尼松20mg bid 口服(每5天減5mg)鞏固治療，定期隨訪，調整用藥，未再復發。

小 結

HNL雖然臨床罕見，但在臨床診療過程中，若遇不明原因發熱，淋巴結無痛或痛性腫大，白細胞一過性減少，或伴有皮疹、關節疼痛、貧血、肝脾腫大等不典型癥狀的患者，需要警惕該病發生的可能性，有適應證者應盡早活檢，明確病理診斷，及早治療，以免漏診誤診，貽誤病情，同時注意與其它疾病相鑒別，病情穩定后，也需要加強定期隨訪，監測病情，預防疾病進展。