Sweet綜合征3例病例報(bào)告

徐小燕 穆傳勇

Sweet綜合征又稱急性發(fā)熱性嗜中性皮病，是發(fā)熱、外周血中性粒細(xì)胞增多、急性發(fā)作的皮膚觸痛性紅斑病變(丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊)，主要由成熟中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的組織學(xué)表現(xiàn)[1]。1964年Robert Douglas Sweet首次提出這個(gè)綜合征。幾乎所有器官都能累及[2]。全身癥狀：發(fā)熱最常見；關(guān)節(jié)痛[3]：?jiǎn)蝹€(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)受累，如手、手腕、腳踝、膝蓋和肩膀；肌肉疼痛；眼部病變：如結(jié)膜炎、鞏膜外炎、葡萄膜炎、角膜緣結(jié)節(jié)和炎性青光眼[4]。皮膚外主要累及腎臟：出現(xiàn)血尿、蛋白尿、腎功能不全等；累及腸道：出現(xiàn)炎癥性腸病等；累及肝臟：出現(xiàn)肝臟活檢出中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等；累及心臟：出現(xiàn)心肌炎等[5]；累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)：出現(xiàn)無菌性腦膜炎等[6]；累及肺部：出現(xiàn)肺部感染、機(jī)化性肺炎[7]、活動(dòng)性肺結(jié)核、呼吸衰竭等。臨床表現(xiàn)多樣，因此早期識(shí)別并診斷十分重要。現(xiàn)將蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院2018年1月至2022年1月收治的Sweet 綜合征的3例患者診治過程報(bào)道如下，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

病例資料

例1,男性，46歲，既往體健，有煙酒嗜好，煙酒少許。2020年10月9日因“高熱伴咳嗽咳痰和呼吸困難半個(gè)月”入院。入院前患者曾接受過其它醫(yī)院抗感染等治療，效果不明顯。高燒持續(xù)不退數(shù)天，呼吸困難癥狀逐漸惡化，血壓進(jìn)行性下降，進(jìn)入呼吸與危重癥ICU進(jìn)行治療。入院實(shí)驗(yàn)室檢查:血紅蛋白 114 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)18.85×109/L，中性粒細(xì)胞18.44×109/L (淋巴細(xì)胞百分比 0.9%, 單核細(xì)胞百分比 0.7%, 中性粒細(xì)胞百分比 97.8%, 嗜酸性細(xì)胞百分比 0.0%)，血小板計(jì)數(shù) 124×109/L，血沉(魏氏法) 81 mm/h ，C-反應(yīng)蛋白 290.51 mg/L，降鈣素原 2.07 ng/mL，肌酐49.9 μmol/L，白蛋白 27.5 g/L，乳酸脫氫酶 310.3 U/L。G/GM實(shí)驗(yàn)、T-SPOT實(shí)驗(yàn)、肥達(dá)試驗(yàn)等均為陰性。胸部CT示：左下肺腹主動(dòng)脈旁感染可能，右肺胸膜下及左肺多發(fā)小結(jié)節(jié)。

入院后完善相關(guān)輔助檢查，纖維支氣管鏡示：(左肺背段粘膜)慢性炎伴纖維組織增生；(ES3組織)送檢:極少量炎性滲出及出血組織及個(gè)別支氣管粘膜固有腺體。肺泡灌洗液高通量測(cè)序(NGS)：人葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌。外周血NGS：近平滑念珠菌、布拉克枸櫞酸桿菌。入院后多次查胸部CT，病變呈游走性，但左下肺原發(fā)病灶持續(xù)存在，兩次CT定位下經(jīng)皮肺穿刺活檢示：送檢肺組織彌漫性肺間質(zhì)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡腔內(nèi)見多量纖維素性滲出及多量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，局灶肺實(shí)質(zhì)炎性壞死，局灶小肺動(dòng)脈閉塞性炎癥，組織學(xué)傾向大葉性肺炎灰色肝樣變期(見圖1)。住院期間淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)始終處于低位，伴血清鐵蛋白明顯升高，骨髓穿刺示：慢淋與淋巴瘤免疫分型組套：CD45+/SSC低，(成熟淋巴)比例 2.9%，未見異常表達(dá)。PET-CT未見全身淋巴結(jié)腫大，結(jié)合多次骨穿、血涂片結(jié)果排除血液疾病。

圖1 A、B：肺穿刺活檢(A、B均為HE染色，放大倍數(shù)×40)：慢性炎伴肺泡上皮增生、間質(zhì)纖維化，局灶見凝固性壞死。

患者最初接受抗生素(頭孢類抗生素)治療肺部感染，無改善。入院后1月內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)高熱，先后使用比阿培南、美羅培南、利奈唑胺、莫西沙星、萬古霉素、伏立康唑、卡泊芬凈、復(fù)方黃胺甲噁唑、替加環(huán)素、達(dá)托霉素等抗生素抗感染，CT提示肺部病變多樣性。經(jīng)驗(yàn)性使用甲潑尼龍80mg/d治療,發(fā)熱癥狀有所控制，激素稍減量后病情反復(fù)，并逐漸加重，后激素加至120mg/d，仍然有間斷性發(fā)熱。間斷發(fā)熱1月后，患者面部氣管插管綁帶處出現(xiàn)紅色皮損，以及右側(cè)腹股溝深靜脈置管處傷口一直未愈合，伴有白色膿苔樣硬塊。起初未能引起我們注意。患者發(fā)熱、肺部受累等癥狀一直未明確診斷，1月內(nèi)給予激素減量處理，緩慢減量至20mg/d，生命體征平穩(wěn)，精神狀態(tài)良好，維持2周左右后患者突然病情惡化，血壓不穩(wěn)定，左側(cè)前臂、左側(cè)腹股溝處可見類圓形皮損，皮損中心部位呈黑色壞死樣，周圍有明顯紅暈。右側(cè)上臂皮損直徑約4cm×4cm，中心呈黑色壞死樣，周圍有散在白色膿皰樣改變，外周有明顯紅暈，皮下可觸及硬結(jié)，活動(dòng)度差。上述皮損均有觸痛。腹部見散在瘀點(diǎn)。左前臂及腹股溝皮膚活檢示：見大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，個(gè)別血管閉塞伴炎細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2，3)。符合Sweet綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

圖2 A、B：左側(cè)腹股溝皮膚活檢(A為HE染色，放大倍數(shù)×100；B為免疫細(xì)胞化學(xué)染色，放大倍數(shù)×100)：急性化膿性炎，部分表皮剝脫，真皮層附件區(qū)脂肪層均見大量中性粒及膿細(xì)胞及炎性壞死，局灶中-小靜脈壁破壞伴出血及炎細(xì)胞浸潤(rùn)。

圖3 左前臂活檢(HE染色，放大倍數(shù)×40)：真皮層見大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

明確病因后盡管進(jìn)行了大劑量激素沖擊(500 mg/d)，全身抗生素治療，氣管插管輔助通氣，體外膜肺氧合(Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO)，連續(xù)性腎臟替代治療(Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT)以及最大程度的重癥監(jiān)護(hù)，但患者病情惡化，最終死于嚴(yán)重休克，多臟器功能衰竭。

例2,男性，27歲，既往體健，吸煙8年，15支/日，偶飲酒，少量。2020年9月20日因“反復(fù)發(fā)熱伴左側(cè)睪丸腫痛及雙下肢皮疹20天”入院。20天前患者出現(xiàn)高熱，熱峰40℃，寒戰(zhàn)、乏力，同時(shí)伴有左側(cè)睪丸腫痛。雙下肢皮疹伴紅腫，突出皮膚表面，伴有瘙癢，逐漸連結(jié)成片，觸之疼痛。至當(dāng)?shù)夭檠?xì)胞分析提示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.69×109/L，中性粒細(xì)胞6.6×109/L，C-反應(yīng)蛋白 58.7 mg/L，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以環(huán)丙沙星聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦抗感染、止癢、對(duì)癥降溫等治療，效果不佳。請(qǐng)皮膚科會(huì)診后，行皮膚活檢，考慮Sweet綜合征，予以甲潑尼龍80mg靜滴，后逐漸減量至口服強(qiáng)的松10mg bid。近期患者發(fā)熱反復(fù)，控制不佳，遂至我院就診。查體：雙下肢皮疹基本消退，呈暗紅色，殘留少量皮屑，無瘙癢，左側(cè)睪丸輕微腫大伴疼痛。胸部CT：右下肺、左上肺純磨玻璃密度結(jié)節(jié)(pGGN)；右中肺少許纖維灶；胸腺退化不全。完善睪丸B超提示：雙側(cè)睪丸、雙側(cè)附睪未見明顯異常。雙側(cè)精索靜脈未見明顯曲張。入院后完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白121 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.73×109/L，中性粒細(xì)胞6.3×109/L (中性粒細(xì)胞百分比 64.7%, 嗜酸性細(xì)胞百分比 0.0)，血小板計(jì)數(shù) 306×109/L，血沉(魏氏法)11 mm/h ，C-反應(yīng)蛋白 10.3 mg/L，降鈣素原未見明顯異常。完善相關(guān)檢查后予甲潑尼龍40mg×5d，后甲潑尼龍減至20mg×3d，患者體溫得到控制，雙下肢皮疹面積較發(fā)病時(shí)明顯縮小，皮膚顏色接近正常，遺留少許暗褐色斑塊。激素逐漸減量為強(qiáng)的松10mg bid×2d，患者恢復(fù)后強(qiáng)的松減至早上10mg，晚上5mg。出院后1周隨訪，體溫穩(wěn)定，皮疹幾乎消退。

例3,女性，75歲，因“全身紅斑、結(jié)節(jié)伴發(fā)熱2周”于2021年9月23日收住我院。糖尿病病史20余年，平素口服“格列美脲2mg bid、阿卡波糖50mg tid”控制血糖，血糖控制尚可。既往高血壓病史10余年，平素口服“培哚普利叔丁胺4mg qd”控制血壓，血壓控制尚可。既往冠心病病史2年，口服“硫酸氫氯吡格雷75mg qd”治療。患者2周前四肢、胸部、頭皮出現(xiàn)散在紅斑、結(jié)節(jié)狀伴有疼痛，發(fā)熱，熱峰38℃，結(jié)膜充血同時(shí)出現(xiàn)四肢關(guān)節(jié)疼痛。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，予以“頭孢類抗生素”抗感染，口服“抗組胺類藥物”治療3天后無明顯好轉(zhuǎn)。皮損范圍逐漸增多，紅斑顏色加深，疼痛加重，遂至我院就診。2021年9月23日行“皮膚和皮下組織的活組織檢查術(shù)”，術(shù)后病理證實(shí)：符合Sweet綜合征。予甲潑尼龍40mg靜滴治療輔以頭孢西丁鈉抗感染、護(hù)胃等治療9天后，患者頭皮、四肢、軀干處大小不一的紅斑結(jié)節(jié)，邊緣清楚，顏色較前轉(zhuǎn)暗，背部紅斑可見“假水皰樣”改變，均有觸痛。入院時(shí)查血細(xì)胞分析：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.27×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)6.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比77.2%(其中淋巴細(xì)胞百分比 15.1%, 單核細(xì)胞百分比 7.3%, 中性粒細(xì)胞百分比 77.2%, 嗜酸性細(xì)胞百分比0.2%)，C-反應(yīng)蛋白 53.01 mg/L。胸腹部CT提示：左上肺葉小結(jié)節(jié)，考慮增殖灶；雙肺下葉間質(zhì)性改變；心包膜增厚；肝臟多發(fā)鈣化灶；肝囊腫。ANA抗核抗體陽(yáng)性(滴度1 ∶10，無核型)，dsDNA抗體弱陽(yáng)性。EB病毒抗體、呼吸道感染/肺炎抗體篩查、Torch IgM均陰性。入院后治療上予以地塞米松7mg+5mg/d×5d，依托考昔抗炎同時(shí)輔以護(hù)胃、預(yù)防骨質(zhì)疏松等治療。出院后1周隨訪，體溫正常，皮損范圍縮小，轉(zhuǎn)暗，部分脫屑，無觸痛、無滲出。

討 論

例1是一例間斷發(fā)熱1月余，肺部受累先于皮膚表現(xiàn)，以及沒有合并血液疾病的快速進(jìn)展并導(dǎo)致患者死亡的Sweet綜合征。整個(gè)病程遷延兩個(gè)月之久，在間斷發(fā)熱1月余后，患者出現(xiàn)散在非典型皮膚表現(xiàn)，面頰綁帶處及右側(cè)腹股溝深靜脈置管處皮損，但未能引起我們的重視。唯一臨床提示是患者病情與激素用量緊密相關(guān)。該患者第二次脫機(jī)拔管后肺部感染及胸腔積液情況逐漸好轉(zhuǎn)，激素減量，生命體征基本平穩(wěn)近2周，再次出現(xiàn)反復(fù)高熱，血壓心率不穩(wěn)，左前臂、腹股溝、右上臂才出現(xiàn)典型的皮膚表現(xiàn)，數(shù)個(gè)成片皮下紅色硬結(jié)，表面潰爛，按壓時(shí)瘙癢疼痛。皮膚活檢明確病因后，盡管予以甲潑尼龍沖擊治療(500mg×3天，然后減量)，并予預(yù)防性護(hù)胃、維持水電解質(zhì)平衡、血漿支持治療，但患者病情未見好轉(zhuǎn)。患者氧合進(jìn)行性惡化，順應(yīng)性5～9 mL/cmH2O，血壓和心率不穩(wěn)，行ECMO替代治療，持續(xù)CRRT，期間予去甲腎上腺素維持血壓，血漿、紅細(xì)胞和血小板輸注支持治療，但患者感染指標(biāo)仍然很高，出現(xiàn)休克，最終死亡。使用糖皮質(zhì)激素治療Sweet綜合征常會(huì)在減藥、停藥時(shí)復(fù)發(fā)。對(duì)于例1病人并不是在發(fā)病初期就表現(xiàn)為典型的臨床表現(xiàn)，而且呼吸道癥狀及肺部表現(xiàn)先于皮膚癥狀出現(xiàn)，應(yīng)持有警惕性[9]。對(duì)于有急性呼吸道癥狀同時(shí)有嗜中性粒細(xì)胞增多的患者，對(duì)大量抗生素不敏感，而對(duì)激素治療尤其敏感的要考慮此病。該病人仍有一點(diǎn)值得我們深思，反復(fù)發(fā)熱，病情遷延1月時(shí)，患者兩處出現(xiàn)皮損情況，但未引起足夠的重視，直到激素減量后皮疹再次爆發(fā)，才得以重視，并與病程中的其它臨床表現(xiàn)相聯(lián)系。例2、例3病人均是發(fā)熱等呼吸道癥狀與皮膚癥狀幾乎同時(shí)出現(xiàn)，結(jié)合相關(guān)檢查，病理活檢得以明確該病。目前有綜述將糖皮質(zhì)激素與碘化鉀、秋水仙堿列為一線療法，我們所收集到的3例患者均使用糖皮質(zhì)激素治療。

通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)合病例，我們可以知道，在Sweet綜合征中，很少有文獻(xiàn)報(bào)道組織學(xué)證實(shí)肺部受累，嚴(yán)重呼吸衰竭的肺部受累可能先于皮膚病變的出現(xiàn)。即使在沒有皮膚損傷的情況下，早期識(shí)別肺部受累的Sweet綜合征很重要。