糖類抗原199、神經元特異性烯醇化酶及幽門螺桿菌IgG抗體聯合篩查胃癌的價值

張慧，尚璐，趙浩宇

(鄭州市中醫院 檢驗科，河南 鄭州 450007)

胃癌起源于胃壁最表層的黏膜上皮細胞，可發生于胃各個部位，在我國各種惡性腫瘤中發病率居首位，好發年齡在50歲以上，男女發病率差別較大[1]。胃癌發病原因包括長期的癌前病變(慢性萎縮性胃炎、慢性胃潰瘍、胃息肉、巨大胃黏膜肥厚癥、疣狀胃炎)未治療、飲食習慣不良、飲食不規律、長期酗酒吸煙、胃癌或食管癌家族史等[2]。目前國內有一半人都合并幽門螺桿菌感染，已有多項研究表明該細菌和胃癌有著密切關系[3]。早期胃癌患者多數無明顯癥狀，少數人可能會有惡心、嘔吐等上消化道癥狀，隨著腫瘤生長癥狀明顯，疼痛和體質量減輕是進展期胃癌最常見的臨床癥狀；病情進一步進展會出現上腹疼痛加重、食欲下降、乏力等癥狀，還會引起患者消瘦，根據腫瘤部位不同也有特殊表現，大多數胃癌患者確診時已處于中晚期。因此，早期診斷胃癌對于患者的治療及預后意義重大[4]。中國早期胃癌的診治共識中將胃癌的診斷分為胃鏡篩查和血清學篩查[5]。其中糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)與幽門螺桿菌IgG抗體(helicobacter pylori-IgG，HP-IgG)均為靈敏度和特異度較高的血清標志物，但是未見將其相關聯合檢測的研究[6-7]。本研究將CA199、NSE和HP-IgG聯合應用于早期胃癌的診斷中，以期提高早期胃癌診斷的靈敏度與特異度。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取鄭州市中醫院2020年1月至2022年1月收治的133例胃部疾病患者，按照疾病分為腫瘤組(42例)和一般胃部疾病組(萎縮性胃炎和胃潰瘍等91例)，另選同期體檢健康人員46例作為正常對照組。胃癌組42例，男28例，女14例，年齡49～79(62.07±7.19)歲；一般胃病組91例，男57例，女34例，年齡48～77(60.83±7.38)歲，其中胃部息肉16例，胃潰瘍53例，萎縮性胃炎22例；正常對照組46例，男27例，女19例，年齡48～79(62.71±7.22)歲。3組人員一般資料對比差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 選取標準(1)納入標準：腫瘤組患者均經過影像學檢測和病理活檢確診為胃癌，參考《胃癌規范化診療指南》[8]，正常對照組經體檢均無消化系統類疾病；年齡48～79歲；研究前未接受過相關手術治療。(2)排除標準：合并其他惡性腫瘤；合并心、肺等其他器官功能障礙；合并免疫功能障礙；孕婦。

1.3 樣本收集方法(1)血清樣本采集，收集所有研究對象空腹上臂靜脈血5 mL，置于無菌抗凝管內，靜置30 min，2 500 r·min-1離心20 min，收集血清標本冷凍保存。(2)病理組織樣本收集，所有患者經胃鏡檢查確定病灶位置，在病灶處取適量組織樣本，采用石蠟包埋，染色制片。

1.4 血清CA199、NSE、HP-IgG檢測方法采用電化學發光法，使用全自動蛋白分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司，型號IMMAGE-800)檢測CA199、NSE水平；采用膠體金法檢測HP-IgG，試劑盒從上海紀寧生物科技有限公司采購，所有檢測方法步驟按照試劑盒說明書要求進行。其中CA199、NSE、HP-IgG的陽性指標參考標準根據受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線截斷值確定。

2 結果

2.1 血清CA199、NSE、HP-IgG水平腫瘤組和一般胃病組人員的血清CA199、NSE、HP-IgG表達均高于正常對照組，且腫瘤組高于一般胃病組，3組兩兩比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清CA199、NSE、HP-IgG水平比較

2.2 CA199、NSE、HP-IgG陽性表達情況腫瘤組CA199、NSE、HP-IgG陽性表達率高于一般胃病組，高于正常對照組(P<0.05)；腫瘤組三者聯合檢測陽性表達率高于一般胃病組，高于正常對照組(P<0.05)。見表2。

表2 3組CA199、NSE、HP-IgG陽性表達情況比較[n(%)]

2.3 血清CA199、NSE、HP-IgG聯合檢測對胃癌的診斷效能聯合檢測的敏感度和特異度最高、曲線下面積(area under curve，AUC)最大、診斷價值最高。見表3和圖1。

表3 血清CA199、NSE、HP-IgG聯合檢測對胃癌的診斷效能

3 討論

據早期調查資料顯示，國內每年死于胃癌的人數多達20萬左右，且此數據還在逐年上升。早期胃癌患者的癥狀并不明顯。因此，多數患者發現時已經處于癌癥中晚期，這對于患者的治療預后極為不利，國內胃癌患者治療后5 a無病存活率約為30%左右，低于韓國以及日本等的治后生存率，這與日韓兩國對胃癌的篩查普及有著重要關系[9-10]。已有研究表明，更高的胃癌篩查普及率能明顯提升患者的治后生存期。胃癌篩查可分為內鏡檢查以及血清學檢查，其中內鏡活組織檢查具有高特異性和敏感度，一般作為胃癌篩查確診的最后步驟，其高侵入性和較煩瑣的檢測步驟限制其在臨床推廣，而血清學檢測領域則因其非侵入性的特質更易普及，但是血清學檢測的物質種類繁多，需要找到具備高特異性和靈敏度的標志物才能有效降低漏診率[11]。

本研究將研究對象的CA199、NSE、HP-IgG水平與病理活檢結果對比，以此來測試血清CA199、NSE、HP-IgG聯合檢測對胃癌的診斷效能。研究結果顯示，腫瘤組和一般胃病組的血清CA199、NSE、HP-IgG表達均高于正常對照組，同時腫瘤組CA199、NSE、HP-IgG以及三者聯合檢測的陽性表達率要高于一般胃病組和正常對照組，表明血清CA199、NSE、HP-IgG的表達情況與胃癌疾病的發生存在密切聯系。CA199是腫瘤標志物中的一種，是一類黏蛋白的糖蛋白，為胰腺癌以及結直腸癌的標志物。當CA199成倍增高或異常增高，通常提示會有胰腺癌、膽管癌或其他消化道腫瘤的可能性，需要進一步結合相關檢查明確診斷。在臨床中胰腺癌、膽管癌中CA199陽性率檢出最高約為85%～95%陽性，而在其他腫瘤如結直腸癌、肝癌、胃癌等也具備較高的陽性率[12]。NSE是神經元和神經內分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，是小細胞肺癌最敏感和最特異性的腫瘤標志物，在神經母細胞瘤和內分泌瘤中水平增高。有研究發現NSE在神經分泌類疾病中普遍呈現高表達，提示其可能與該類疾病的發病存在聯系。雖然目前并未有研究表明NSE能夠作為胃癌等消化道疾病的診斷標志物，但是利用其特性與其他血清學標志物進行聯合檢測可具備更高的診斷價值[13]。幽門螺桿菌是一種螺旋型微厭氧菌，常寄生于胃黏膜組織中。據統計，人群中幽門螺桿菌的感染率約為40%，胃癌高發區成人的幽門螺桿菌感染率則在60%以上。幽門螺桿菌是引起消化性潰瘍和萎縮性胃炎的主要因素，消化性潰瘍和萎縮性胃炎患者很大概率進展成胃癌[14-15]。血清CA199、NSE、HP-IgG和三者聯合檢測的敏感度分別為88.0%，75.2%，88.0%和88.7%；特異度分別為78.3%，78.3%，71.7%和80.4%，聯合檢測的敏感度和特異度最高、AUC最大、診斷價值最高。

綜上所述，血清NSE不能直接作為胃癌診斷標志物，但是清CA199、NSE、HP-IgG三者聯合檢測具備較高靈敏度和特異度，可有助于胃癌的早期篩查。