低劑量利伐沙班治療老年非瓣膜性心房顫動患者的效果與安全性分析

谷永杰，劉秀梅，劉偉麗，陳楠

(河南中醫藥大學第五臨床醫學院/鄭州人民醫院 藥學部，河南 鄭州 450000)

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是最常見的心律失常表現之一，表現為心房快速無序的顫動波代替了規則有序的心房電活動，是一種嚴重的心房電活動紊亂，易導致缺血性腦卒中。隨年齡增長，AF發病率逐漸升高[1]。老年人因年齡、基礎疾病、藥物相互作用及肝、腎功能異常等，出血風險較高。我國老年人抗凝治療率仍較低。70%的心房顫動為非瓣膜性心房顫動(non-valvular atrial fibrillation，NVAF)，NVAF患者的卒中風險是非心房顫動患者的5倍[2]，且致死、致殘率高。抗凝治療可降低缺血性腦卒中的發生風險，新型口服抗凝藥被廣泛應用于NVAF患者中，其中凝血因子Xa抑制劑利伐沙班起效迅速、治療窗寬、服用方便、生物利用度高、受食物和藥物影響小，且無需多次檢測凝血功能，可降低出血風險，被推薦為NVAF的首選抗凝藥[3-4]。利伐沙班藥品說明書及指南[5]推薦治療NVAF的日劑量為20 mg和15 mg(低體質量、高齡、腎功能差)。據報道，因利伐沙班相關出血事件而造成住院的發生率高達6.9%[6]。因老年人出血風險高，考慮安全性及經濟等因素，本研究擬探究不同劑量利伐沙班對老年NVAF的抗凝療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2019年1月至2021年3月鄭州人民醫院收治的200例老年NVAF患者。根據盲抽法分為高劑量組(98例)與低劑量組(102例)。詳細記錄患者性別、年齡、身高、體質量、吸煙、飲酒、既往史及合并用藥情況等。本研究經鄭州人民醫院醫學倫理委員會審批(批號KY2019020018)。所有研究對象或家屬均對本研究內容知情并簽署知情同意書。(1)納入標準：明確診斷為NVAF；年齡≥75歲；內生肌酐清除率≥15 mL·min-1·1.73 m-2；凝血功能正常；入院前1 a無急性冠脈綜合征、不穩定心絞痛等急性冠脈綜合征；研究期間僅服用利伐沙班片用于抗凝治療。(2)排除標準：既往對本研究藥物過敏；體質量指數(body mass index，BMI)≤15 kg·m-2或≥35 kg·m-2；有明顯活動性出血；合并出血性疾病或血小板減少；心臟瓣膜病、嚴重外傷、急性大出血或6個月內需接受關節置換手術；凝血功能異?；蚝喜⒊鲅嚓P的肝疾病(Child Pugh B級或C級)；酗酒、依從性差或不配合；瓣膜性心房顫動(人工瓣膜置換術后、機械瓣置換術后)；有惡性腫瘤病史；活動受限或無法定期復查；隨訪期間更換抗凝藥物以及意外死亡或其他原因失訪。

1.2 觀察指標(1)凝血功能指標：所有患者入組時、隨訪6、12個月檢查血常規、肝和腎功能、凝血功能、D-二聚體等指標。(2)卒中、血栓等栓塞指標：隨訪、觀察并記錄是否出現缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)、肺栓塞、新發心肌梗死、靜脈血栓等。(3)主要終點事件、不良反應評價指標：住院及隨訪期間是否有各種原因導致的死亡事件；住院及隨訪期間密切觀察、詢問并記錄患者是否有皮下瘀斑、牙齦出血、鼻出血等黏膜出血，大便帶血、胃腸道出血、血尿等小出血事件[7-8]和血紅蛋白降低超過20 g·L-1、需輸血、顱內或眼內出血等大出血情況。其中顱內大出血為實質內、硬膜下、硬膜外和蛛網膜下腔出血導致昏迷或死亡，眼內、脊柱軸內外出血導致殘疾、癱瘓或死亡[8]。所有研究對象出院后1、3、6、12個月接受復查，隨訪12個月。采樣時間為未服用利伐沙班早空腹狀態下、連續服藥5 d后早空腹時及出院后定期復查日空腹狀態下。

1.3 治療方法高劑量組口服利伐沙班片(Bayer AG，國藥準字J20180076)15 mg，低劑量組口服利伐沙班片(Bayer AG，國藥準字J20180076)10 mg。每日1次，早餐時隨餐服用。若發生漏服，立即服用；若晚餐后才發現漏服則無需補服，次日原劑量服用，不必加倍。

2 結果

2.1 患者一般資料兩組患者的性別、年齡、BMI、NVAF卒中風險評分和出血風險評分等比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 患者凝血功能利伐沙班治療后患者的凝血酶原時間長于治療前，國際標準化比值(international normalized ratio，INR)大于治療前(P<0.001)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原水平、D二聚體水平組間及組內比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者凝血功能比較

2.3 患者血栓發生情況入組后及隨訪期間，高劑量組出現TIA 4例，下肢靜脈血栓7例(4例用藥1個月后復查血栓消失，3例用藥3個月后復查血栓消失)；低劑量組出現TIA 6例，下肢靜脈血栓6例(4例用藥1個月后復查血栓消失，2例用藥3個月后復查血栓消失)；高、低劑量組TIA發生率分別為4.08%、5.88%，差異無統計學意義(χ2=0.341，P=0.559)；高、低劑量組下肢靜脈血栓發生率分別為7.14%、5.88%，差異無統計學意義(χ2=0.131，P=0.718)；高、低劑量組總血栓事件發生率分別為11.22%、11.76%，差異無統計學意義(χ2=0.014，P=0.905)。

2.4 患者出血情況、主要臨床終點事件及常見不良反應高劑量組小出血事件(皮下瘀斑、牙齦等黏膜出血，血尿，大便潛血、血便)[9]多于低劑量組，差異有統計學意義(P=0.010)。高劑量組出現1例大出血事件(患者不慎摔倒后出現頭暈、惡心癥狀，頭顱CT、MRI明確顱內出血)，低劑量組未發現大出血事件，但兩組差異無統計學意義(P=0.306)。隨訪期間，高劑量組患者死亡2例(1例于服藥6個月后因膿毒癥休克死亡，1例于出院10個月時因心力衰竭急性加重死亡)；低劑量組中1例患者于服用利伐沙班片5個月后因肺部感染致心、腎、肝等多器官衰竭導致死亡；兩組患者全因死亡情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者均有惡心、嘔吐及食欲不佳等胃腸道不適反應，但組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者出血情況及主要臨床終點事件的比較(n)

3 討論

心房顫動發病率與年齡呈正相關，老年患病率為普通人群的10倍[10]。心房顫動患者缺血性腦卒中風險較高，抗凝治療是預防卒中的主要策略[11]。華法林通過多個作用位點拮抗凝血過程，但個體差異大，易受食物、藥物影響，且治療窗窄，導致華法林使用占比及達標率不理想[1,12-13]。新型口服抗凝藥利伐沙班是Xa因子抑制劑，特異性阻斷凝血瀑布中的關鍵環節，無需常規監測凝血功能，與食物、藥物相互作用少、33%經腎清除，在保證療效的同時降低致死性出血風險[14-16]，被批準用于NVAF的卒中預防[17-18]，但仍有服用利伐沙班導致出血而住院的報道，且老年人出血風險高，但抗凝治療仍具有總體臨床獲益[19]，因此本文探究低劑量利伐沙班對老年NVAF的有效性及安全性，囑患者利伐沙班片與餐同服既提高藥物的生物利用度，又可減弱胃腸道反應。

本研究入組的為年齡≥75歲的高齡患者，隨機分為兩組。兩組患者治療后的凝血酶原時間、INR均長于治療前，且高、低劑量組組間比較，差異無統計學意義，表示低劑量利伐沙班與高劑量(標準劑量)抗凝血功能療效相當。隨訪12個月兩組患者的TIA發生率和下肢靜脈血栓發生率差異無統計學意義且經治療后均消失，再次表明低劑量利伐沙班(10 mg)的抗凝療效與高劑量(15 mg)療效相當。低劑量組患者的小出血發生率低于高劑量組；顱內出血等大出血事件發生率與高劑量組差異無統計學意義，表明低劑量利伐沙班保證抗凝療效的同時減少小出血不良反應的發生，且有較高經濟效益，有利于提高患者的服藥依從性。亦有研究顯示，高齡患者服用標準和低劑量的新型口服抗凝藥物與華法林相比具有相似安全性和有效性[17]。因此，高齡不應成為NVAF患者拒絕新型口服抗凝藥物治療的標準，但抗凝時應及時評估出血風險，及時糾正出血風險并加強患者用藥教育，及時觀察是否有出血情況，若出現大出血事件及時停用并就醫。

對于NVAF患者充分評估缺血及出血風險，推薦通過NVAF卒中風險對栓塞風險進行評估，積分≥2分的男性或≥3分的女性應接受抗凝治療；采用出血風險評分對出血風險評估，對≥3分的高風險患者篩查并糾正出血風險的可逆因素并加強監測。高出血風險不是抗凝治療的禁忌證，應在權衡利弊的前提下，推薦低劑量利伐沙班預腦防卒中及血管栓塞，提升老年患者的生存質量及遠期預后。對于老年NVAF，醫務工作者應科普抗凝治療的必要性，提供個體化治療方案，做好用藥指導及教育并監測是否出血，對患者血栓及出血風險進行動態評估，及時調整方案，降低住院率及病死率，提高生活質量。

本研究屬于單中心隨機對照研究，納入標準較嚴格，可觀察到低劑量利伐沙班抗凝治療更適合我國老年NVAF患者。但樣本量有限，存在一定局限性，由于多數患者合并有冠心病未排除合并服用的抗血小板藥物，結果可能存在偏差，日后需進一步多中心大樣本臨床研究，增加研究結果的可靠性，為老年NVAF使用更低劑量的利伐沙班提供依據，既有較高的效價、保證療效，又減少不良反應，提高患者依從性。