2型糖尿病合并近期皮質下小梗死患者血糖變異性與梗死負擔及認知功能障礙的相關性研究

孟啟哲，奚志，王銘，王洋，楊霄鵬

卒中是世界第二大病死原因，也是致殘的主要原因［1］。缺血性卒中有不同的亞型，包括大動脈粥樣硬化、心源性栓塞和腦小血管疾病（cerebral small vessel disease，CSVD）。雖然CSVD有多種臨床和影像學表現，但腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）是最典型的，占缺血性卒中的20%～30%［2］。LI包含近期皮質下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）和腔隙［3-4］。RSSI雖然體積較小，但可以造成20%的復發率、25%的5年死亡率以及會導致血管性認知障礙等相關疾病，因此需要引起特別重視［5］。2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）是一種常見的老年疾病，雖然糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）的檢測是評估糖尿病患者血糖控制的金標準，但該檢測并未考慮血糖水平的波動，即血糖變異性（glucose variability，GV）［6］。GV是血糖波動的原因，被認為是血糖健康的敏感指標，由于連續血糖監測（continuous blood glucose monitoring，CGM）技術的進步使GV成為一種成熟的評估工具［7］。

RSSI和T2DM均為常見疾病，近年來，有研究表示血糖變異程度會影響老年T2DM患者認知功能［8］，既往研究也表明血糖變化對小動脈病理改變有影響［9］，這提示血糖變異程度可能與T2DM合并RSSI患者梗死負擔以及發生認知功能障礙有著密切關聯，但是關于GV對T2DM合并RSSI患者的梗死負擔以及發生認知功能障礙之間關系的研究較為缺乏。如果能了解T2DM合并RSSI患者GV與認知功能障礙之間存在的關系，則可以更容易地識別高危人群，判斷病情嚴重程度及預后。因此，本研究的目的是調查T2DM合并RSSI患者GV與梗死負擔、認知功能障礙之間的相關性，并建立有臨床意義的風險預測模型，為T2DM合并RSSI患者發生認知功能障礙找到具有高特異度、高靈敏度并且易于臨床使用的早期診斷指標，便于臨床醫生盡早制訂有效的預防策略及治療措施。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2021年1月至2022年6月就診于鄭州大學第二附屬醫院的T2DM合并RSSI患者140例為研究對象，其中男75例、女65例，中位年齡為67（58，73）歲。納入標準：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》制訂的T2DM診斷標準［10］；（2）符合《中國腦小血管病診治專家共識2021》中RSSI診斷標準［11］；（3）入院行常規抽血化驗檢查并進行72 h血糖監測；（4）入院行顱腦磁共振檢查。（5）年齡>18歲。排除標準：（1）顱內感染、大面積腦梗死、腦出血、腦腫瘤、腦創傷等其他疾病；（2）臨床基線資料不完整；（3）合并嚴重的傳染性、免疫性疾病；（4）合并重要器官結構或功能損傷；（5）未簽署知情同意書。本研究經鄭州大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審核批準（倫理批件號：2022031）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集患者的一般資料，包括年齡、性別、體質指數（body mass index，BMI）、吸煙史（>5支/d，累計12個月以上）、飲酒史（攝入酒精含量>50 g/d，累計6個月以上）、高血壓史、冠心病史、空腹血糖、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、HbA1c、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）。

1.2.2 GV評估 患者入院后行CGM 72 h計算GV評估指標，GV評估包括血糖濃度標準差（standard deviation，SD）、血糖變異系數百分比（the percentage of coefficient of variation，%CV）、最大血糖波動幅度（largest amplitude of glucose，LAGE）以及近年來新發現的指標葡萄糖目標范圍內時間（time in range，TIR）作為血糖控制的結果測定。%CV=SD/血糖平均值×100%，LAGE=血糖最大值-血糖最小值［6］，TIR定義為24 h內葡萄糖在目標范圍內（3.9～10.0 mmol/L）時間所占的百分比［11］。

1.2.3 梗死負擔評估 入選患者均完成顱腦磁共振檢查，RSSI定義為影像學上表現為近期發生的位于穿通動脈分布區的小梗死，磁共振T1加權像（T1 weighted image，T1WI）序列中為低信號，T2加權像（T2 weighted image，T2WI）和液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列中為高信號，軸位最大直徑<20 mm，冠狀位或矢狀位直徑>20 mm，擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）序列上為高信號［4］。根據影像學表現將患者分為兩組：高梗死負擔組（梗死灶>1，n=45）和低梗死負擔組（梗死灶=1，n=95）［12］。評估由2名神經內科醫生進行，不一致時兩人協商判定。

1.2.4 認知功能評估 入選患者均完成蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分［13］。MoCA認知功能分為視空間與執行能力（5分）、命名能力（3分）、注意力（2分）、讀寫能力（1分）、計算力（3分）、語言能力（3分）、抽象思維（2分）、延遲回憶（5分）、定向力（6分），共30分，得分越低說明認知功能受損越嚴重。MoCA總分<26分為認知功能障礙，MoCA總分≥26分為認知功能正常［13］。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman秩相關分析探討T2DM合并RSSI患者GV與認知功能（MoCA評分）的相關性。采用多因素Logistic回歸分析探討T2DM合并RSSI患者梗死負擔及認知功能障礙的影響因素。利用R 4.2.1軟件包，建立GV指標對T2DM合并RSSI患者認知功能障礙的列線圖預測模型，同時行內部校正分析，并對模型通過使用決定曲線（decision curve analysis，DCA）進行臨床獲益驗證，并繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估GV各指標對T2DM合并RSSI患者發生認知功能障礙的預測價值，并計算ROC曲線下面積（AUC）及其95%CI。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 T2DM合并RSSI患者低梗死負擔組與高梗死負擔組年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓史、冠心病史、空腹血糖、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、Hcy、CRP、LAGE比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。高梗死負擔組患者GV相關指標中SD、%CV高于低梗死負擔組，TIR則低于低梗死負擔組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 不同RSSI梗死負擔患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between high and low RSSI infarct burden groups

2.2 T2DM合并RSSI患者GV與認知功能（MoCA評分）的Spearman秩相關分析 Spearman秩相關分析結果顯示，T2DM合并RSSI患者的SD、%CV與MoCA評分呈正相關，TIR與MoCA評分呈負相關（P<0.05），見表2。

表2 GV與認知功能（MoCA評分）的Spearman秩相關分析Table 2 Spearman correlation analysis of GV and cognitive function（assessed using the MoCA score）

2.3 T2DM合并RSSI患者梗死負擔及認知功能障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析 分別以梗死負擔（賦值：高梗死負擔=1，低梗死負擔=0）、認知功能障礙（賦值：是=1，否=0）為因變量，以SD（賦值：實測值）、%CV（賦值：實測值）及TIR（賦值：實測值）為自變量進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，SD、%CV升高是T2DM合并RSSI患者高梗死負擔以及認知功能障礙的獨立危險因素（P<0.05）；TIR升高是T2DM合并RSSI患者高梗死負擔以及認知功能障礙的保護因素（P<0.05），見表3、表4。

表3 T2DM合并RSSI患者梗死負擔影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of infarct burden in patients with RSSI and T2DM

表4 T2DM合并RSSI患者認知功能障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of cognitive impairment in patients with RSSI and T2DM

2.4 GV指標SD、%CV、TIR預測T2DM合并RSSI患者發生認知功能障礙的ROC曲線 SD預測T2DM合并RSSI患者發生認知功能障礙的AUC為0.680〔95%CI（0.574，0.786），P=0.001〕，最佳截斷值為3.100 mmol/L，靈敏度為58.3%，特異度為77.9%；%CV預測T2DM合并RSSI患者發生認知功能障礙的AUC為0.758〔95%CI（0.660，0.856），P<0.001〕，最佳截斷值為29.5%，靈敏度為66.7%，特異度為76.0%；TIR預測T2DM合并RSSI患者發生認知功能障礙的AUC為0.714〔95%CI（0.624，0.804），P<0.001〕，最佳截斷值為60.5%，靈敏度為97.2%，特異度為44.2%，見圖1。

圖1 SD、%CV、TIR預測T2DM合并RSSI患者發生認知功能障礙的ROC曲線Figure 1 ROC curve of SD，%CV and TIR in predicting cognitive impairment in patients with RSSI and T2DM

2.5 T2DM合并RSSI患者認知功能障礙的列線圖預測模型的建立及臨床獲益檢驗 基于SD、%CV、TIR建立T2DM合并RSSI患者發生認知功能障礙的列線圖預測模型，見圖2。對該模型行DCA臨床獲益驗證，結果證實有較大臨床獲益，說明該模型具有較好的臨床預測價值，見圖3。對預測模型進行內部校準，提示實際預測結果與理想預測結果相近，見圖4。

圖2 預測T2DM合并RSSI患者認知功能障礙風險的列線圖模型Figure 2 Nomogram model for predicting the risk of cognitive impairment in patients with RSSI and T2DM

圖3 T2DM合并RSSI患者認知功能障礙風險的列線圖預測模型DCA臨床獲益內部驗證Figure 3 Internal validation of the DCA clinical benefit of the nomogram prediction model for the risk of cognitive impairment in patients with RSSI and T2DM

圖4 T2DM合并RSSI患者認知功能障礙風險的列線圖預測模型內部校準Figure 4 Internal calibration of the risk prediction model for cognitive impairment in T2DM patients with RSSI

3 討論

根據既往研究結果，RSSI嚴重程度與多種因素有關，但具體機制尚未明確。目前研究認為，RSSI主要發病機制為內皮功能障礙和血腦屏障破壞［2］。RSSI可能是由于大腦動脈粥樣硬化和內皮功能障礙所致［14］，局部血栓形成并疊加在動脈粥樣硬化斑塊上，血栓從穿通動脈的近端向遠端或遠端向近端擴散，以及側支發生逐漸閉塞［15］。并且內皮功能障礙可能是RSSI最重要的原因［16］。血管內皮可以調節血管張力，參與炎性反應，并參與血管壁形成［17］。其功能障礙則反映了其向促進血管收縮、促凝、促炎和增加血管厚度方向的轉變［18］。內皮損害引起血管結構和功能損傷，使血管壁變得滲漏和發炎。血管壁自動調節功能也會由此受損，使血管無法擴張，從而灌注減少［19］。正常管壁結構會逐步被結締組織取代導致管壁變厚，結局是管腔狹窄、形成血栓和導致血管閉塞［18，20］。GV是指全天以及不同天同一時間發生的血糖水平波動，包括當日血糖升高、高血糖和低血糖發作［21］。TIR作為一個方便直觀、容易理解和測量的新指標，有證據表明其可以預測糖尿病長期并發癥的風險［22-23］。根據世界各地進行的各種研究，糖尿病并發癥的發生可歸因于高血糖、血糖異常和血糖水平波動。既往有研究表明GV與動脈僵硬有密切關聯［9］。一項隊列研究顯示，GV與缺血性腦卒中風險呈正相關［24］。以上研究提示，血糖波動性改變可能影響了RSSI的病理進展過程。既往TANG等［8］研究證實GV大的T2DM患者認知功能衰退更嚴重。提示GV可能會影響T2DM合并RSSI患者的認知功能。本研究結果顯示GV是T2DM合并RSSI患者梗死負擔增加的危險因素，同時GV的增高會加重T2DM合并RSSI患者發生認知功能障礙的風險。這提示可以通過檢測入院時T2DM合并RSSI患者GV程度，判斷其是否會增加梗死負擔，以及是否會增加出現認知功能障礙的風險，通過早發現、早治療以預防RSSI的發生、發展或減輕其嚴重程度、改善預后，避免認知功能損傷，通過調節血糖波動實現糖尿病個體血糖穩態以減輕與之相關的整體并發癥，可能具有重要的臨床意義。

盡管GV在T2DM合并RSSI患者發病機制中發揮的作用尚不十分清楚。但先前研究顯示，GV在動脈內皮功能障礙和動脈粥樣硬化的發生和發展中起著重要作用，高血糖和低血糖的發作都會損傷腦結構。首先，高血糖癥可導致腦血流動力學的變化。有研究發現，與血糖正常的大鼠相比，高血糖大鼠的半球腦血流量減少多達37%［25］。其次血管舒張的主要影響物質內皮一氧化氮合酶，其表達隨著高血糖環境而減少［26］。并且高血糖與核因子κB以及活性氧的表達增加有關，會刺激炎性細胞因子的產生、炎性細胞功能和內皮損傷，這些因素最終導致血管內皮損傷和梗死面積增加［27-28］。同時，低血糖癥也是能夠加重腦缺血的因素。有研究證實即使是單次嚴重低血糖或更輕微程度的低血糖也被發現與缺血性卒中患者總體死亡率增加獨立相關［29］。在低血糖的環境下（禁食誘導或胰島素誘導），遭受缺血的腦細胞顯示出能量代謝受損和氧化應激暴露增加［30］。由此可看出高血糖和低血糖都會加重顱腦損傷，但重要的是，也高度表明其他動態的血糖波動指標，如GV可以更準確地預測T2DM合并RSSI患者的梗死負擔。GV對RSSI梗死負擔的影響可能是因為GV升高導致氧化應激，引發過氧化物激增，導致動脈粥樣硬化，損傷血管內皮細胞，從而導致急性腦梗死形成［31］。其次GV升高還可導致炎性因子和巨噬細胞對血管內皮細胞吸附力增強，加重內皮功能障礙［32］。最后，GV較高的人群可能同時患有其他致病因素比如高血壓、胰島素抵抗等，這些合并危險因素的存在使腦血管事件的發生風險提高。GV影響認知功能的作用機制可能是當上述病理改變損傷到海馬、小腦、大腦額葉等認知功能區的腦細胞時，引起認知能力下降。由于GV引起的皮質下梗死導致基底節和背外側前額葉皮質的網絡連接中斷，病變切斷了皮質下某些結構與前額葉皮質、額葉皮質和扣帶回之間的纖維聯系，進而抑制了額葉皮質中與認知相關的一些功能［33］。同時腦血管結構被破壞后，還會引起腦血管自動調節功能紊亂，并可導致淀粉樣血管病的發生，進而不斷降低患者認知功能，導致認知功能障礙發生［34］。

相較于既往研究，本研究采用SD、%CV、LAGE、TIR作為GV的檢測指標，可以更加全面、有效地描述患者GV程度。通過統計學分析證實了T2DM合并RSSI患者GV與梗死負擔及認知功能障礙之間存在密切關系。并且建立GV指標對T2DM合并RSSI患者發生認知障礙的列線圖預測模型，能簡潔、直觀地反映T2DM合并RSSI患者發生認知障礙的風險與各項危險因素間的關系。

本研究局限性：首先，本研究為回顧性、單中心研究，納入樣本量偏少，可能存在選擇偏倚。其次，本次GV相關指標的計算主要依靠入院CGM 72 h檢測結果，時間較短，可能存在系統誤差，導致結果產生偏倚。最后，該預測模型僅進行內部數據驗證，缺乏外部驗證結果。

綜上所述，T2DM合并RSSI患者GV與梗死負擔及認知功能障礙之間具有密切聯系。SD、%CV升高是T2DM合并RSSI患者高梗死負擔以及認知功能障礙的獨立危險因素；TIR升高是T2DM合并RSSI患者高梗死負擔以及認知功能障礙的保護因素。%CV和TIR對T2DM合并RSSI患者發生認知功能障礙有較好的預測價值。臨床可通過對T2DM合并RSSI患者GV指標進行早期判斷，增加對梗死嚴重程度及預后的早期識別，并通過改善GV來預防RSSI發生、發展，通過觀察%CV、TIR等指標的變化，對患者認知功能障礙的發生、發展也起到一定的預測作用。通過加強對危險因素的管理，對減慢梗死灶的發展、減輕其嚴重程度及改善預后具有積極意義。

作者貢獻：孟啟哲提出總體研究目標，設計研究方案和模型；王銘、王洋進行臨床數據收集；孟啟哲、王洋進行數據統計學處理分析，繪制圖表；孟啟哲、奚志負責論文初稿撰寫；楊霄鵬對實驗進行可行性分析，負責論文最終稿的審查、修訂及質量控制，對論文負責，監督管理；所有作者確定了論文最終稿。

本文無利益沖突。