蛋白質前負荷進餐模式對1型糖尿病患者餐后血糖漂移的影響

蔡蕓瑩，李夢歌，張倫，李娟，蘇恒*

最新流行病學數據顯示，全球1型糖尿病（T1DM）發病率正在以每年3%～5%的速率增加，94%的現癥T1DM患者年齡超過15歲［1］。就中國而言，目前全年齡段T1DM發病率為1.01/10萬人年，15歲以下兒童發病率為1.93/10萬人年［2］。值得注意的是，最近研究顯示，我國65.3%新診斷T1DM患者的發病年齡超過20歲［2］，成年T1DM的絕對人數仍然較大。

與2型糖尿病（T2DM）相比，T1DM患者由于自身胰島β細胞功能衰竭，血糖波動幅度更大。近年來研究顯示，血糖波動對于糖尿病慢性并發癥的危害高于持續性高血糖，其中，餐后血糖變異性是糖尿病視網膜病變及心血管疾病的獨立危險因素［3-4］。

既往普遍認為，碳水化合物攝入量是糖尿病（DM）患者餐后血糖水平的主要影響因素［5-7］。近年來研究發現，T2DM患者在進食碳水化合物前攝入蛋白質能夠減少餐后血糖漂移，機制可能與延緩胃排空及促進腸促胰素分泌有關［8-9］。2018年FABER等［10］首次報道了兒童及青少年T1DM患者進食碳水化合物前攝入蛋白質和脂肪可降低餐后3 h平均血糖，減少血糖變異。目前，成年T1DM患者蛋白質前負荷對餐后血糖及下一餐前血糖的影響尚不清楚。本研究使用動態血糖監測系統（CGMS），在血糖控制良好的成年T1DM患者中評估進食碳水化合物前攝入蛋白質對餐后5 h血糖漂移的影響，以控制血糖波動對T1DM患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為隨機、開放、受試者內交叉的臨床注冊研究。選取2019年2月至2021年12月在云南省第一人民醫院就診的T1DM患者31例為研究對象。納入標準：（1）年齡18～45歲；（2）病史超過1年且目前正在接受每日多次皮下胰島素注射（MDI）或持續皮下胰島素輸注（CSII）治療的T1DM患者；（3）糖化血紅蛋白（HbA1c）<8.5%；（4）體質指數（BMI）18～24 kg/m2；（5）最近1年甲狀腺功能正常；（6）飲食、運動規律；（7）能夠且愿意進行CGMS。排除標準：（1）合并其他可能影響試驗結果的并發癥如乳糜泄、肝腎功能異常及曾接受過減重手術者；（2）對試驗餐過敏者；（3）試驗日當天空腹血糖>10.0 mmol/L或<3.9 mmol/L者；（4）入組前常規對患者進行尿酮篩查，排除尿酮陽性者；（5）無法完成本研究者。患者均簽署書面知情同意書。本研究方案經云南省第一人民醫院倫理委員會通過（KHLL2019-KY019），由云南省第一人民醫院內分泌科單中心完成。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集 記錄患者年齡、性別、身高、體質量、BMI、糖尿病病程、HbA1c、胰島素種類和用量及合并癥情況。

1.2.2 干預措施 所有患者在10 h禁食后，分別在進行CGM的第4、7天，以完全相同的成分分別進食兩次等熱量的試驗餐（表1）。試驗餐由本院營養師配制。進食模式1（蛋白質前負荷餐）：首先在10 min內進食蛋白質（含10 g蛋白質的牛肉），休息10 min，再在10 min內進食碳水化合物。進食模式2（混合餐）：同時進食碳水化合物及蛋白質，在30 min內完成。依據患者碳水化合物系數計算餐前胰島素用量，并在進餐前10 min注射餐前胰島素（速效胰島素）。本研究患者在試驗餐進餐后5 h內保持相對固定的活動量，5 h內不進行劇烈體力運動。

表1 試驗餐的營養構成Table 1 Nutrient composition of the test meals

1.2.3 CGMS 采用雅培瞬感動態血糖監測儀監測血糖，患者在開始第1次試驗餐前，至少已進行CGMS 1 d。分析患者餐后5 h CGMS數據，如在餐后5 h發生低血糖（指尖血糖水平）≤3.9 mmol/L即終止試驗，并根據個人體質量口服一定量的碳水化合物。

1.2.4 觀察指標 觀察指標包括餐后血糖峰值、餐后血糖達峰時間、平均血糖水平、血糖曲線下面積（AUC）、血糖增量曲線下面積（iAUC）、平均血糖波動幅度（MAGE）、血糖增量高峰（?Peak）、血糖增量低峰（?Low）、低血糖事件（血糖<3.9 mmol/L）時間占比、高血糖事件（血糖>10.0 mmol/L、>13.9 mmol/L）時間占比。血糖漂移：每30 min內的血糖差異。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，計數資料以相對數表示。根據梯形規則計算各測量值的AUC。血糖比較采用廣義線性混合模型進行分析，模型中的預測因子是膳食類型和時間。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線特征 31例患者中2例未完成全部試驗餐退出，2例試驗期間CGM脫落，1例出現餐中低血糖未能完成試驗。最終納入26例T1DM患者進入統計分析，其中男4例，女22例；年齡18～45歲，平均年齡（32.3±9.2）歲；起病年齡9～37歲，平均起病年齡（19.0±8.0）歲；平均BMI（21.2±2.6）kg/m2；平均病程（13.27±10.87）年；HbA1c（7.1±1.3）%；胰島素治療方案：MDI 17例（65.4%），CSII 9例（34.6%）；每日胰島素總量（34.77±10.93）U，基礎胰島素總量（13.93±4.88）U，餐時胰島素總量（20.91±7.43）U；碳水化合物系數（8.20±2.51）g/U。

2.2 餐后平均血糖水平及血糖變化趨勢 餐后血糖變化趨勢分析顯示，混合餐后30 min血糖開始上升，餐后150 min血糖達峰并維持到180 min，此后血糖逐漸回落。蛋白質前負荷餐后90 min血糖開始上升，餐后200 min血糖達峰并維持到300 min（圖1）。蛋白質前負荷餐后30、45、60、75、90、105 min平均血糖水平均低于混合餐，差異有統計學意義（F=16.31、14.4、15.02、14.42、12.24、8.27，P<0.05）。

圖1 蛋白質前負荷餐與混合餐餐后5 h平均血糖水平Figure 1 Meanblood glucose levels 5 hours after protein preload meals and mixed meals

2.3 試驗餐對餐后血糖的影響 蛋白質前負荷餐和混合餐餐后空腹血糖、血糖峰值、300 min平均血糖水平、180～300 min平均血糖水平、血糖>10.0 mmol/L時間占比、血糖>13.9 mmol/L時間占比、MAGE、?Peak比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；蛋白質前負荷餐餐后血糖達峰時間、?Low高于混合餐，180 min平均血糖水平低于混合餐，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。低血糖事件：混合餐無低血糖事件發生。

表2 蛋白質前負荷餐和混合餐觀察指標比較（±s，n=26）Table 2 Outcomes comparison between protein preload meals and mixed meals

表2 蛋白質前負荷餐和混合餐觀察指標比較（±s，n=26）Table 2 Outcomes comparison between protein preload meals and mixed meals

注：MAGE=平均血糖波動幅度，?Peak=血糖增量高峰，?Low=血糖增量低峰；—為無此內容

觀察指標 蛋白質前負荷餐 混合餐 F值 P值空腹血糖（mmol/L） 6.31±0.34 6.67±0.47 0.722 0.403血糖峰值（mmol/L） 11.17±0.74 11.87±0.74 0.446 0.510餐后血糖達峰時間（min） 193.00±16.36 147.00±16.38 7.183 0.012 300 min平均血糖水平（mmol/L） 8.07±0.58 9.25±0.62 1.912 0.178 180 min平均血糖水平（mmol/L） 7.38±0.50 9.38±0.64 6.156 0.019 180～300 min平均血糖水平（mmol/L） 9.51±0.89 9.30±0.66 0.042 0.840低血糖事件開始時間（min） 96.00±45.15 0 — —血糖<3.9 mmol/L時間占比（%） 3.89±1.72 0 — —血糖<3.0 mmol/L時間占比（%） 0 0 — —血糖>10.0 mmol/L時間占比（%） 25.17±7.62 37.03±9.41 0.968 0.334血糖>13.9 mmol/L時間占比（%） 5.83±3.08 9.67±4.77 0.455 0.505 MAGE（mmol/L） 4.57±0.65 5.14±0.76 0.326 0.572?Peak（mmol/L） 4.82±0.63 5.19±0.73 0.151 0.701?Low（mmol/L） -1.47±0.44 -0.39±0.36 5.022 0.033

2.4 餐后血糖變異性 蛋白質前負荷餐和混合餐餐后 iAUC0～240、iAUC0～270、iAUC0～300比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；蛋白質前負荷餐餐后iAUC0～30、iAUC0～60、iAUC0～90、iAUC0～120、iAUC0～150、iAUC0～180、iAUC0～210均低于混合餐，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 蛋白質前負荷餐和混合餐餐后5 h iAUC比較（±s，mmol·L-1·min-1，n=26）Table 3 iAUC comparison 5 hours after protein preload meals and mixed meals

表3 蛋白質前負荷餐和混合餐餐后5 h iAUC比較（±s，mmol·L-1·min-1，n=26）Table 3 iAUC comparison 5 hours after protein preload meals and mixed meals

指標 蛋白質前負荷餐 混合餐 F值 P值iAUC0～30 84.71±25.78 173.93±19.27 7.682 0.010 iAUC0～60 166.76±50.23 398.03±43.02 12.229 0.002 iAUC0～90 283.31±80.58 677.63±64.95 14.515 0.001 iAUC0～120 448.99±109.83 946.04±98.13 11.389 0.002 iAUC0～150 641.55±141.81 1 221.27±134.35 8.807 0.006 iAUC0～180 862.97±169.98 1 495.57±170.40 6.908 0.014 iAUC0～210 1 178.53±181.51 1 767.32±201.58 4.712 0.039 iAUC0～240 1 437.43±207.59 2 033.32±226.59 3.760 0.063 iAUC0～270 1 679.63±237.02 2 291.27±247.40 3.192 0.085 iAUC0～300 1 924.92±260.51 2 518.50±267.10 2.531 0.123

蛋白質前負荷餐和混合餐餐后61～90 min、121～150 min、151～180 min、211～240 min、241～270 min、271～300 min血糖漂移比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；蛋白質前負荷餐餐后0～30 min、31～60 min、181～210 min血糖漂移均低于混合餐，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 蛋白質前負荷餐和混合餐餐后5 h每隔30 min血糖漂移比較（±s，mmol/L，n=26）Table 4 Comparison of blood glucose excursions 5 hours after protein preload meals and mixed meals

表4 蛋白質前負荷餐和混合餐餐后5 h每隔30 min血糖漂移比較（±s，mmol/L，n=26）Table 4 Comparison of blood glucose excursions 5 hours after protein preload meals and mixed meals

時間間隔（min） 蛋白質前負荷餐 混合餐 F值 P值0～30 -0.27±0.21 1.14±0.43 8.739 0.006 31～60 0.06±0.35 1.53±0.49 5.977 0.021 61～90 0.65±0.27 1.10±0.50 0.626 0.435 91～120 1.15±0.32 -0.08±0.23 10.057 0.004 121～150 0.83±0.35 0.01±0.27 3.485 0.072 151～180 0.64±0.48 -0.26±0.25 3.143 0.087 181～210 0.35±0.32 -0.48±0.21 6.472 0.017 211～240 -0.29±0.18 -0.56±0.21 1.038 0.317 241～270 -0.27±0.17 -0.38±0.19 0.341 0.564 271～300 -0.22±0.41 -0.46±0.18 0.318 0.577

3 討論

本研究在接受胰島素強化治療的中國成年T1DM患者中評估了進食碳水化合物前攝入蛋白質對餐后血糖漂移的影響，研究結果顯示，在真實飲食條件下，提前攝入蛋白質能有效改善T1DM患者餐后平均血糖水平，減少餐后血糖漂移。

與FABER等［10］在青少年T1DM患者研究中的結果相似，本研究發現，在等熱量的前提下，與混合餐相比，蛋白質前負荷餐餐后3 h平均血糖顯著降低；兩種進餐模式餐后5 h的平均血糖、峰值血糖水平均沒有顯著差異。這一結果提示，食物的總熱量仍然是決定餐后血糖峰值的主要因素［10］，進食碳水化合物前攝入蛋白質對餐后平均血糖的影響主要集中在餐后3 h內［11-12］，并未影響下一餐前血糖。

本研究還發現兩種進餐模式下餐后血糖變化趨勢方面存在較大差異。混合餐餐后30 min血糖開始上升，約150 min達峰并維持到180 min后逐漸回落。而蛋白質前負荷餐餐后90 min血糖才開始上升，約200 min達峰并維持到下一餐前。此前在T2DM及健康人群中也觀察到，餐前攝入蛋白質可改變餐后血糖變化趨勢，機制可能與延緩胃排空、刺激餐時胰高血糖素樣肽1（GLP-1）及胰島素分泌有關［9，13-15］。WATSON 等［13］在T2DM患者中發現，餐前15 min攝入17 g乳清蛋白可使GLP-1于餐后15 min開始上升，60～90 min達峰并維持到120 min后逐漸回落；而與之對應的餐后血糖在90～120 min內達峰。筆者認為不管是對胰島功能尚存的T2DM患者還是胰島功能基本喪失的T1DM患者而言，優化餐前蛋白質攝入時間，預留足夠的蛋白質消化時間，發揮最大蛋白質促GLP-1分泌效應，使其與餐后血糖增量曲線匹配，均是一種簡單易行、節約成本的改善餐后血糖控制方法。

此前有研究在T2DM、糖耐量受損和健康受試者人群中發現，餐前攝入蛋白質可降低餐后iAUC［16-19］。TRICò等［17］在血糖控制良好的T2DM患者中觀察到，進行300 min口服葡萄糖耐量測試前30 min攝入蛋白質和脂質預負荷可使iAUC下降28%（P=0.03）。WU等［19］在二甲雙胍單藥血糖控制良好的T2DM患者中發現，餐前30 min攝入25 g乳清蛋白能增加維格列汀的降糖效應，使餐后峰值血糖及iAUC進一步降低。本研究在成年T1DM患者中同樣發現，與混合餐相比，餐前攝入蛋白質可降低餐后240 min內所有時間點的iAUC，其中iAUC0～210增量曲線下面積降低33.33%。FABER等［10］在兒童及青少年中發現，餐前攝入蛋白質脂肪餐后血糖水平超過12 mmol/L的時間占比降低39.71%。本研究中，與混合餐相比，餐前攝入蛋白質時餐后血糖水平超過13.9 mmol/L的時間占比降低39.71%，MAGE值、?Peak值均有所降低。綜上，筆者認為餐前10～15 min進食適量蛋白質有助于改善成年T1DM患者餐后血糖漂移。

值得注意的是，本研究發現兩種進餐模式的低血糖發生風險存在差異。餐前攝入蛋白質組餐后低血糖事件發生率為3.9%，均為一級低血糖事件，無嚴重低血糖事件發生，混合餐后沒有觀察到餐后低血糖事件。這可能是由于食物中蛋白質對血糖產生影響的時間范圍為餐后90～240 min，而速效胰島素注射后60～70 min即達到最大濃度［20］，在采用餐前攝入蛋白質模式時可能需要適當調整注射時間（如調整為進食碳水化合物前注射胰島素），以適應蛋白質的延遲血糖上升效應，避免餐后低血糖發生。本研究尚存一些不足之處，如病例數相對較少，女性患者占多數以及未檢測GLP-1等胃腸道激素水平，未來有必要擴大樣本量，在不同血糖控制水平的T1DM患者中進一步驗證。

總之，本研究納入血糖控制相對良好、對碳水化合物計數法有良好依從性的T1DM患者，采用CGMS技術，在真實飲食條件下比較了等熱量情況下，調整進餐順序對餐后血糖的影響及低血糖風險。研究結果表明，餐前15 min攝入蛋白質主要影響餐后血糖達峰時間，減少餐后1 h內血糖速升效應，減少餐后血糖漂移的幅度，未增加餐后嚴重低血糖風險。調整進餐時蛋白質攝入時間是一種簡單經濟的控制T1DM餐后血糖的有效方法。

作者貢獻：蔡蕓瑩提出研究思路、設計試驗方案，對試驗進行結果解讀及撰寫論文初稿；李夢歌、李娟進行數據收集及整理，統計分析；張倫負責營養餐設計及監督管理；蘇恒進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。