持續皮下胰島素注射治療老年2型糖尿病效果的Meta分析與試驗序貫分析

楊蓓，韓琳，王茵，程康耀

糖尿病是在老年人群中患病率較高，其中約95%以上為2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）［1-2］。相關數據顯示，全球老年T2DM患者約占糖尿病總人數的50%［3］。老年T2DM患者隨著年齡和病程的增加，胰島β細胞功能逐漸退化并伴有不同程度的胰島素抵抗［4］，其常具有血糖波動大、合并慢性并發癥多、血糖控制不理想等特點［5］。對于通過降糖藥物及飲食管理等不能緩解的高血糖，建議早期使用胰島素治療［6］。目前常用的治療方式為每日多次皮下注射胰島素（multiple daily injection，MDI）和通過胰島素泵來實現持續皮下胰島素注射（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）。通過智能控制的胰島素輸注裝置，胰島素泵能實現相對精準的胰島素持續輸注，模擬胰島素的生理分泌［7］。認知能力、手指靈活性和視力等的下降可能會限制老年患者使用胰島素泵［8］，但隨著胰島素泵的不斷精簡、便捷，胰島素泵在老年糖尿病人群中的應用逐漸廣泛［9］。目前臨床上越來越多地使用CSII來改善老年T2DM患者的血糖控制效果和提高胰島素使用的安全性。但對兩種胰島素注射方法的治療效果仍存在爭議，且相關指南中也提出僅小樣本的研究提示胰島素泵能更有效控制血糖［10］。故本研究通過Meta分析的方法，綜合多個小樣本研究，對比CSII和MDI兩種注射方法用于老年T2DM患者的治療效果并進行評價，以期為臨床實踐提供可靠證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Medline、Scopus、Web of Science、中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang Data）、維普期刊資源整合服務平臺（CQVIP）和中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）中關于CSII治療老年T2DM患者的隨機對照試驗（RCT）文獻，檢索時限從數據庫建庫至2021年12月。將所有檢索詞導入維普數據庫中的“同義詞”搜索找出近似詞，查找英文MeSH詞表和中文醫學主題詞表（CMeSH）獲得檢索詞的正確表達方式，最后采用主題詞結合自由詞的方式檢索數據庫，輔以滾雪球方式檢索所獲文獻的參考文獻來補充相關文獻。以Cochrane Library為例，檢索策略詳見表1。

表1 Cochrane Library 檢索策略Table 1 Strategy for searching RCTs in the Cochrane Library

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型：公開發表的RCT，語種限制為中、英文。（2）研究對象：①符合世界衛生組織（WHO）的糖尿病診斷標準：即空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）后2 h血糖≥11.1 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L伴典型的糖尿病癥狀［11］；②T2DM；③年齡≥60歲［12］；④非圍術期患者；⑤患者無嚴重的肺、肝、腎功能不全；⑥患者無其他嚴重心腦血管疾病；⑦患者無精神心理障礙；⑧患者無惡性腫瘤；⑨近期未發生過糖尿病酮癥酸中毒或高滲性昏迷。（3）干預措施：試驗組通過胰島素泵實施CSII治療；對照組采取MDI治療。（4）評價指標：①主要結局指標：FPG、餐后2 h血糖（2-hour postprandial plasma glucose，2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低血糖發生率；②次要結局指標：平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycaemic excursion，MAGE）、胰島素日用量、血糖達標時間。

1.2.2 排除標準 （1）重復發表的文獻；（2）數據相同或缺失的文獻；（3）無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取 由兩位研究者獨立進行文獻篩選及資料提取。將數據庫檢索結果導入EndNoteX9中，去除重復文獻后，兩位研究者根據納入標準篩選文題和摘要，如有必要進行全文閱讀，初步篩選出合格的文獻。對兩位研究者初篩所得的文獻進行比較，納入相同的文獻并對有爭議的文獻通過討論或咨詢第三位研究者來決定是否納入。資料提取內容包括基本信息（第一作者及年份）、國別、樣本量、患者年齡、試驗組與對照組干預方法、干預時間、評價指標。

1.4 文獻質量評價 采用Cochrane評價手冊6.2［13］推薦的偏倚風險評估量表對納入文獻的方法學質量進行評價，該量表包括7個條目：隨機序列的生成、分配隱藏、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚，每個條目分為“低風險”“高風險”“不清楚”。考慮到胰島素注射方法很難對研究者和受試者實施盲法，因此除了對參與者盲法有詳細說明的文獻外，未明確說明的文獻均被劃分為“實施偏倚”高風險。兩位研究者獨立進行納入文獻的方法學質量評價，而后將兩位研究者評價結果進行比較，對有異議的條目進行討論，若無法達成共識則邀請第三位研究者仲裁。

1.5 統計學方法 （1）報告偏倚的評估：使用漏斗圖評估研究潛在的發表偏倚。（2）治療效果分析：使用RevMan 5.3軟件對資料進行Meta分析。二分類資料采用RD值作為效應指標，并提供其95%置信區間（CI）；連續性資料采用相同評測工具的以均數差（MD）進行分析，否則采用標準化均數差（SMD）進行分析，并計算95%CI。（3）異質性評價：使用χ2檢驗來判斷研究間是否存在異質性，若I2<50%且P>0.1，則采用固定效應模型進行Meta分析；若I2≥50%和/或P≤0.1，說明存在異質性，經臨床異質性討論后，若得出臨床異質性來源則進行亞組分析，在無法得出異質性來源時，選擇隨機效應模型進行Meta分析或描述性分析。（4）敏感性分析：采取逐個剔除法進行敏感性分析，評價Meta分析結果的穩定性。（5）試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）：采用丹麥哥本哈根臨場試驗中心研發的TSA v0.9軟件，設置Ⅰ類錯誤概率為0.05，檢驗效能為0.80。對二分類結局指標，將相對危險度降低率及對照組發生率作為效應值；對于連續性結局指標，將MD、方差作為效應值，分別自動生成期望信息量（RIS），設置傳統界值Z=1.96，對有顯著性差異的主要結局指標進行TSA分析，以判斷隨機誤差對于Meta分析結果的影響。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻結果 共檢出文獻2 028篇，經EndNote X9查重和摘要瀏覽后獲得78篇文獻，其中7篇因無法獲取全文排除，經全文閱讀后，排除低質量和不符合要求的文獻55篇，最終獲得16篇RCT［14-29］。文獻篩選流程及結果見圖1。納入文獻的基本特征見表2。

表2 納入研究的基本特征Table 2 Basic characteristics of included RCTs

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Document screening flowchart

2.2 納入文獻偏倚風險評估結果 納入文獻中6項［14，19，22，24-25，29］描述了隨機分配方法，其他文獻均提及隨機分組，但未提及具體隨機方法（表3）。

表3 納入文獻的偏倚風險評估結果Table 3 Risk of bias assessment for included RCTs

2.3 Meta分析結果

2.3.1 FPG 共納入了 11 篇［15-16，18-22，25，27-29］以 FPG為指標的文獻。異質性檢驗：I2=43%，P=0.06，綜合考慮I2值和P值后決定采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組老年T2DM患者FPG水平低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-0.82，95%CI（-1.09，-0.54），P<0.05〕，見圖2。

圖2 兩種胰島素注射方法對老年T2DM患者FPG影響的森林圖Figure 2 Forest plot comparing the effectiveness of insulin administered by two methods on fasting plasma glucose among older adults with T2DM

2.3.2 2 hPG 共納入了 11 篇［15-16，18-22，25，27-29］以 2 hPG為指標的文獻。異質性檢驗：I2=87%，P<0.1，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組老年T2DM患者2 hPG水平低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-0.76，95%CI（-1.39，-0.14），P<0.05〕，見圖3。

圖3 兩種胰島素注射方法對老年T2DM患者2 hPG影響的森林圖Figure 3 Forest plot comparing the effectiveness of insulin administered by two methods on 2-hour postprandial plasma glucose among older adults with T2DM

2.3.3 HbA1c本研究共納入了 6 篇［14-17，19-20］以 HbA1c為指標的文獻。異質性檢驗：I2=94%，P<0.1，異質性較高。經討論異質性來源可能是干預時長存在較大的差異。將其分為兩個亞組即：干預時長≤1個月和干預時長>1個月。兩個亞組的異質性檢驗結果分別為I2=91%、I2=94%，對比合并結果的異質性沒有明顯的改善。故排除臨床異質性，不進行亞組分析，最終選擇隨機效應模型分析并報告合并的Meta分析結果。結果顯示，試驗組改善老年T2DM患者HbA1c水平的效果優于對照組，差異有統計學意義〔SMD=-1.23，95%CI（-2.23，-0.23），P<0.05〕，見圖4。

圖4 兩種胰島素注射方法對老年T2DM患者HbA1c影響的森林圖Figure 4 Forest plot comparing the effectiveness of insulin administered by two methods on HbA1c among older adults with T2DM

2.3.4 低血糖發生率 本研究共納入了5篇［14-15，18-19，28］以低血糖發生率為指標的文獻。根據文獻中報道的不同程度低血糖，將其分為兩個亞組即血糖≤3.9 mmol/L的非嚴重低血糖組［14，18-19，28］和血糖≤ 2.8 mmol/L 的嚴重低血糖組［14-15，19］。其中有 2 篇［14，19］文獻同時報道了非嚴重低血糖發生率和嚴重低血糖發生率。由于傅明捷等［19］研究報道兩組患者均無嚴重低血糖事件發生，經討論后以RD為效應量，采用固定效應模型進行Meta分析。亞組分析結果顯示，兩組非嚴重低血糖的發生率比較，差異無統計學意義〔RD=-0.04，95%CI（-0.12，0.04），P=0.29〕；試驗組嚴重低血糖發生率低于對照組，差異有統計學意義〔RD=-0.10，95%CI（-0.17，-0.03），P<0.05〕，見圖5。

圖5 兩種胰島素注射方法對老年T2DM患者低血糖發生率影響的森林圖Figure 5 Forest plot comparing the effectiveness of insulin administered by two methods on the incidence of hypoglycaemia among older adults with T2DM

2.3.5 胰島素日用量 本研究共納入了6篇［17-19，21，27-28］以胰島素日用量為指標的文獻。異質性檢驗：I2=69%，P=0.007，排除臨床異質性，最終選擇隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組的胰島素日用量少于對照組，差異有統計學意義〔MD=-9.63，95%CI（-12.35，-6.92），P<0.05〕，見圖 6。

圖6 兩種注射方法對老年T2DM患者胰島素日用量影響的森林圖Figure 6 Forest plot comparing the total daily dose of insulin administered by two methods among older adults with T2DM

2.3.6 MAGE 本研究共納入了 3篇［23-24，26］以 MAGE為指標的文獻。異質性檢驗：I2=0%，P=0.69，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組的MAGE水平低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-1.19，95%CI（-1.40，-0.97），P<0.05〕，見圖 7。

圖7 兩種注射方法對老年T2DM患者MAGE影響的森林圖Figure 7 Forest plot comparing the effectiveness of insulin administered by two methods on the mean amplitude of glycemic excursions among older adults with T2DM

2.3.7 血糖達標時間 本研究共納入了6篇［15-17，19，21，28］以血糖達標時間為指標的文獻。異質性檢驗：I2=84%，P<0.1，存在較高的異質性。由于各文獻的血糖控制標準不同，經討論后將血糖控制目標劃分成3類，合并之后Meta分析結果顯示，對于不同的血糖控制標準，試驗組的血糖均能優先達標（P<0.05），見表4。

表4 兩種注射方法對老年T2DM患者血糖達標時間的影響Table 4 Effect of insulin administered by two methods on the time to reach the glycemic target among older adults with T2DM

2.4 敏感性分析 對主要結局指標的Meta分析森林圖進行觀察，發現2 hPG和HbA1c兩項指標結果存在部分研究游離于整體趨勢之外。因此采用逐一剔除法驗證結果穩定性。對2 hPG的相關研究逐個剔除后進行分析，合并結果無明顯變化，可認為結果穩定性較好。對HbA1c的相關研究進行敏感性分析，謝國慶等［16］的研究明顯游離在整體趨勢之外，剔除該項研究后，合并結果轉變為兩組改善HbA1c的效果無統計學差異〔SMD=-0.49，95%CI（-1.23，0.24），P=0.19〕，說明該指標的結果穩定性較差。

2.5 TSA分析

2.5.1 試驗組與對照組FPG比較 兩組FPG水平比較的TSA分析結果如圖8所示，李思甌等［20］之前研究的累積Z曲線不僅穿過了傳統界值還跨過了TSA界值，可以提前獲得肯定的結論，即CSII治療能明顯改善老年T2DM患者的FPG水平。之后納入的研究樣本量也達到了RIS，更加肯定了所得結論。

圖8 兩種注射方法對老年T2DM患者FPG影響的序貫分析Figure 8 The trial sequential analysis of the effect of insulin administered by two methods on fasting plasma glucose among older adults with T2DM

2.5.2 試驗組與對照組2 hPG比較 兩組2 hPG水平比較的TSA分析結果如圖9所示，當納入第11個文獻時，累積Z曲線跨過了TSA界值，雖然累計的信息量未達到RIS，但不需要更多試驗，仍可以提前獲得肯定的結論，即CSII治療能明顯改善老年T2DM患者的2 hPG水平。

圖9 兩種注射方法對老年T2DM患者2 hPG影響的序貫分析Figure 9 The trial sequential analysis of the effect of insulin administered by two methods on 2-hour postprandial plasma glucose among older adults with T2DM

2.5.3 試驗組與對照組HbA1c比較 兩組HbA1c水平比較的TSA分析結果如圖10所示，裴泂等［15］之后的累積研究Z曲線穿過了傳統界值和TSA界值，可以提前獲得肯定的結論，即CSII治療改善老年T2DM患者HbA1c的效果更好。

圖10 兩種注射方法對老年T2DM患者HbA1c影響的序貫分析Figure 10 The trial sequential analysis of the effectiveness of insulin administered by two methods on HbA1c among older adults with T2DM

2.5.4 試驗組和對照組的嚴重低血糖發生率比較 兩組嚴重低血糖發生率比較的TSA分析結果如圖11所示。納入了3篇文獻后，累積Z曲線穿過了傳統界值，但是未跨過TSA界值且累積的信息量也未達到RIS，提示傳統的Meta分析可能得到了假陽性結論，未來還需開展更多的試驗以確證兩種注射方法的安全性。

圖11 兩種注射方法對老年T2DM患者嚴重低血糖發生率影響序貫分析Figure 11 The trial sequential analysis of the effectiveness of insulin administered by two methods on the incidence of severe hypoglycaemia among older adults with T2DM

2.6 報告偏倚分析 對納入的16篇文獻生成的漏斗圖進行分析，發現FPG和2 hPG的漏斗圖左右兩邊不完全對稱，提示可能存在發表偏倚，見圖12、13。

圖12 FPG相關漏斗圖Figure 12 Funnel plot assessing potential publication bias in effectiveness of insulin administered by two methods on fasting plasma glucose among older adults with T2DM

圖13 2 hPG相關漏斗圖Figure 13 Funnel plot assessing potential publication bias in effectiveness of insulin administered by two methods on 2-hour postprandial plasma glucose among older adults with T2DM

3 討論

3.1 CSII用于老年T2DM患者的血糖控制效果分析老年T2DM患者隨著年齡和病程的增長，胰島β細胞功能逐漸衰退，其胰島素的分泌和儲備功能均下降［30］，導致即時血糖FPG和2 hPG水平偏高，尤其是2 hPG升高明顯［5］，再加上老年人自我管理能力下降，長期血糖控制不理想［10］。臨床常用MDI注射法控制血糖，但其每次大劑量的胰島素注射，容易堆積產生“胰島素池”，導致局部皮下組織增生，影響胰島素吸收［31］。雖然HERMAN等［14］研究結果發現，CSII和MDI兩種注射方案在血糖控制效果上無差異，而Meta分析結果顯示，無論是即時血糖（FPG和2 hPG）還是長期血糖控制水平（HbA1c），CSII的降糖效果均優于MDI，TSA結果也肯定了這一結論。這可能是由于CSII可以持續小劑量皮下泵入胰島素，減少了皮下組織中胰島素的堆積，使胰島素更充分地被人體吸收；也可能與CSII可以避免因注射操作不規范而導致針尖漏液或皮膚漏液的發生有關［32］，從而使胰島素治療劑量更加精確。綜上，推薦老年T2DM患者使用CSII控制血糖。

3.2 CSII用于老年T2DM患者的治療安全性效果分析低血糖是胰島素治療過程中的潛在并發癥，老年人除年齡因素外，糖調節能力減弱、肝腎功能減退和多重用藥等原因［33］，亦可導致其發生低血糖的風險較非老年患者更高［34］。低血糖是老年T2DM患者短期、長期不良臨床結局和死亡率增加的重要原因［10］，因此如何防止老年人發生低血糖、提高胰島素治療安全性是糖尿病管理中亟待解決的問題。本研究結果顯示，CSII和MDI兩種注射方法的老年T2DM患者非嚴重低血糖發生率（血糖≤3.9 mmol/L）無差異，而在嚴重低血糖（血糖≤2.8 mmol/L）發生率上，試驗組明顯低于對照組。KARGES等［35］也同樣發現，與MDI相比，CSII可以降低嚴重低血糖事件的發生風險。這可能與胰島素泵的注射模式有關。胰島素泵可根據全天不同的生理活動和多餐進食對胰島素的需求，小劑量持續精確的輸注胰島素，最大限度模擬生理胰島素的分泌。另外，目前一些整合了低血糖報警功能的CSII治療儀器能夠提高低血糖的識別效率，基于低血糖數值的胰島素輸注暫停也極大程度上減少了低血糖事件并阻止了嚴重低血糖的發生［36-37］。TSA分析結果顯示，納入文獻的累積Z曲線并未跨過TSA界值，說明結果存在假陽性的可能，且樣本量未達到期望信息量值，目前還不能得出確切的結論，未來需要繼續開展相關研究來明確兩種注射方法在治療安全性方面是否有差異。

3.3 CSII對老年T2DM患者血糖穩定性效果分析 血糖波動是指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的不穩定狀態［38］，老年人存在糖調節能力下降、多重用藥、治療依從性差等特點，更易出現血糖波動，是重點關注人群［39］。血糖波動與糖尿病慢性并發癥的發生發展密切相關［40］，其危害甚至比持續性高血糖更為嚴重［41］。本研究Meta分析結果顯示，試驗組MAGE明顯低于對照組，血糖穩定性更好。這可能與CSII能夠靈活分配胰島素餐前劑量和基礎輸注量有關，持續微量的輸注可以有效減少黎明現象和餐后高血糖［42］，從而降低血糖的波動幅度。血糖波動的控制越發受到重視，血糖波動的評價指標日益增多，如葡萄糖目標范圍時間（TIR）、血糖變異系數（CV）等已是國際共識的評價指標［5］，但目前對這些血糖波動指標的研究仍較少，尤其對老年T2DM人群的研究更是微乎其微。未來可以繼續探索CSII對其他評價指標的效果，以更全面地評價CSII對控制血糖波動的作用。

3.4 CSII用于老年T2DM患者的經濟效益分析 本研究Meta分析結果顯示，老年T2DM患者應用CSII治療可有效減少胰島素日用量，更快實現血糖達標，從而縮短住院時間。有研究發現，與MDI相比，CSII治療可以改善和延緩糖尿病慢性并發癥如周圍神經病變、糖尿病腎病等的發生發展［43-44］，具有一定的經濟效益。雖然胰島素泵使用方便、供藥穩定精準，避免患者1 d多次注射的痛苦，但其費用較高，目前許多國家尚未將其納入醫療保險范疇，這增加了患者的經濟負擔。有研究采用成本-效果分析法發現，MDI治療的經濟性優于CSII，但CSII具有較好的增量成本效果，即CSII每增加1個單位有效率，需要增加的成本要少于MDI［45］。分析其中的原因可能是CSII治療可以降低糖尿病并發癥的發生風險，其相對于MDI較高的購置成本會被并發癥的減少而部分抵消［46］。

3.5 異質性分析 本研究中除FPG和MAGE指標外，其余評價指標的Meta分析結果異質性較大，分析其原因可能有如下幾點：第一，老年人本身臨床異質性明顯［10］，如HERMAN等［14］的納入人群干預前HbA1c水平在8.2%左右，而郎名麗［28］納入人群的HbA1c水平在11.62%左右，這說明納入人群本身的血糖控制水平參差不齊。第二，干預時長不同，HERMAN等［14］干預時長為12個月，而徐育良［22］干預時間僅為1周，干預時長的差異明顯。

3.6 本研究的優勢和局限 近年來CSII在老年T2DM人群中的使用率不斷提高，相關的試驗研究也在不斷增加，但在該類人群中使用CSII和MDI的治療效果存在爭議，尚無確切的循證依據。本研究分別從治療效果的4個維度出發，綜合各項指標能夠為臨床實踐和相關爭議提供相應的循證依據。然而本研究仍存在一定局限：（1）納入研究的臨床異質性較高且可能存在發表偏倚，影響結果的可靠性；（2）部分結局指標如嚴重低血糖發生率以及MAGE納入文獻較少，影響了結果的論證強度，也提示臨床未來應繼續開展CSII的運用研究，并重點關注對低血糖發生率和血糖波動幅度等的影響。

作者貢獻：程康耀、楊蓓、王茵進行文章的構思與設計，結果的分析與解釋；楊蓓，韓琳負責數據收集與整理、繪制圖表；楊蓓、韓琳、程康耀進行統計學處理；楊蓓進行論文撰寫；程康耀進行論文的修訂；王茵負責文章的質量控制及審校；程康耀、王茵對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。