瘦素及其相關炎癥因子在急性肺損傷的嚴重程度及預后評估中的臨床應用

胡華斌，譚佳平，劉國棟，陳 元，歐陽美芳，郭焱雄

（郴州市第一人民醫院急診科，湖南 郴州 423000）

急性肺損傷（ALI）是指由非心源性的各種致病因素導致多種炎癥因子及效應細胞共同參與的，引起肺毛細血管內皮細胞及肺泡上皮細胞損傷，造成彌漫性肺泡及肺間質水腫，進而出現急性、進行性缺氧性呼吸衰竭的一種肺部疾病[1]。嚴重的ALI 被稱為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。ALI/ARDS 是臨床上常見的急危重癥，發病率逐年升高，致死率居高不下，高達25% ～30%[2]。瘦素（Leptin）是一種功能多樣、多靶器官的激素，其中一項重要功能是調節炎癥反應、免疫功能。研究表明，膿毒癥時不僅各種炎癥因子水平升高，瘦素水平也明顯升高[3]。另有研究發現，社區獲得性肺炎患者血清瘦素的水平升高，病情好轉后降低，揭示瘦素可作為社區獲得性肺炎嚴重程度的評估指標之一[4]。但關于瘦素與ALI 之間關系的研究較少。本文將通過檢測ALI 患者血清瘦素、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、核因子κB（NF-κB）、白細胞介素-6（IL-6）的表達水平，探討瘦素及其相關炎癥因子在ALI 嚴重程度及預后評估中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年7 月至2019 年6 月就診于郴州市第一人民醫院南院急診科的ALI 患者94 例作為試驗組。病例納入標準：1）年齡≥18 歲；2）病情符合2006 年中華醫學會重癥醫學分會制定的ALI 的診斷標準[5]。病例排除標準：1）合并嚴重的心功能障礙性疾病；2）使用免疫抑制劑治療；3）合并艾滋病、自身免疫性疾病等免疫缺陷病；4）合并惡性腫瘤；5）臨床資料收集不全。其中有男性55 例，女性39 例，平均年齡（61.61±9.39）歲，平均體質指數（BMI）（22.52±2.35）。另選取同期體檢的肺功能正常者47例作為對照組，該組患者無心腦血管疾病、自身免疫性疾病及重癥感染等疾病。其中有男性28 例，女性19 例，平均年齡（63.89±8.01）歲，平均BMI（22.64±2.05）。兩組研究對象的性別、年齡、BMI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法

采集兩組研究對象的外周靜脈血5 mL，室溫靜置20 ～30 min，放入離心機中以3000 轉/min 的轉速離心10 min，吸取上清液并存放于-80℃的冰箱中保存待檢。采用雙抗夾心酶聯免疫吸附（ELISA）法測定上清液中瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平。

1.3 肺損傷嚴重程度及患者預后評估

根據氧合指數評估肺損傷的嚴重程度，并根據評估結果將試驗組患者分為ALI 組及ARDS 組。在試驗組患者入院24 h 內，完成急性生理與慢性健康評分表（APACHE- Ⅱ）評分。預后評估：以患者入院接受治療為起點，觀察并記錄其具體狀況，以28 d 為追蹤時間點，根據轉歸情況分為死亡、未愈、治愈三種預后結局。

1.4 觀察指標

比較試驗組、對照組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平。比較試驗組中不同程度肺損傷（ALI 組、ARDS 組）患者血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6的水平。分析血清瘦素水平與肺損傷嚴重程度的關系。分析血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平與ALI患者預后的關系。

1.5 統計學方法

全部數據均經SPSS 21.0 統計軟件進行統計分析，計量資料以±s表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以% 表示，行χ2檢驗；雙變量相關分析方差齊時應用Pearson 檢驗，方差不齊時應用Spearman 檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組、試驗組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6水平的對比

與對照組相比，試驗組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平均更高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 對照組、試驗組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平的對比（± s）

表1 對照組、試驗組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平的對比（± s）

注：*與對照組比較，P ＜0.05。

組別 瘦素（μg/L） TNF-α（pg/mL） NF-κB（pg/mL） IL-6（ng/L）對照組（n=47） 3.65±0.23 28.41±2.97 86.79±16.16 8.47±1.36試驗組（n=94） 31.15±4.97* 52.56±10.29* 607.64±59.25* 47.77±11.89*

2.2 試驗組中不同程度肺損傷患者血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平的對比

根據試驗組病情的嚴重程度，將其分為ALI 組與ARDS 組，其中ALI 組59 例，ARDS 組35 例。與ALI 組相比，ARDS 組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平均更高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 試驗組中不同程度肺損傷患者血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平的對比（± s）

表2 試驗組中不同程度肺損傷患者血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平的對比（± s）

注：*與ALI 組比較，P ＜0.05。

組別 瘦素（μg/L） TNF-α（pg/ml） NF-κB（pg/ml） IL-6（ng/L）ALI 組（n=59） 28.23±2.46 46.11±5.72 572.67±35.46 39.58±1.49 ARDS 組（n=35） 36.07±4.18* 63.43±6.35* 666.60±41.89* 61.62±8.26*

2.3 血清瘦素水平與肺損傷嚴重程度的關系

ALI 組、ARDS 組平均的APACHE- Ⅱ評分分別為（12.41±3.72）分、（21.20±5.63）分；對ALI 組及ARDS 組血清瘦素水平與APACHE- Ⅱ評分進行相關性分析顯示，兩組血清瘦素水平與APACHE- Ⅱ評分均呈正相關（P＜0.05）。詳見表3。

表3 血清瘦素水平與肺損傷嚴重程度的關系（± s）

表3 血清瘦素水平與肺損傷嚴重程度的關系（± s）

組別 瘦素（μg/L） APACHE-Ⅱ評分 r 值 P 值ALI 組（n=59） 28.23±2.46 12.41±3.72 0.777 ＜0.001 ARDS 組（n=35） 36.07±4.18 21.20±5.63 0.811 ＜0.001

2.4 血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平與ALI 患者預后的關系

根據試驗組的預后情況，將其分為治愈組、未愈組和死亡組，其中治愈組44 例，未愈組25 例，死亡組25 例；死亡組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平均明顯高于未愈組，而未愈組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平又明顯高于治愈組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平與ALI 患者預后的關系（± s）

表4 血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平與ALI 患者預后的關系（± s）

注：*與治愈組比較，P ＜0.05；#與未愈組比較，P ＜0.05。

組別 瘦素（μg/L） TNF-α（pg/mL） NF-κB（pg/mL） IL-6（ng/L）治愈組（n=44） 28.07±3.24 45.94±7.64 567.48±42.26 42.01±8.21未愈組（n=25） 32.15±4.23* 56.66±8.77* 627.31±43.49* 51.62±11.80*死亡組（n=25） 35.58±4.48*# 60.10±8.49*# 658.67±49.363*# 54.05±13.04*

3 討論

ALI 是臨床上常見的危重癥之一，致死率高，嚴重威脅患者的生命安全。在ALI 的發病過程中，細胞因子和炎癥反應占有重要地位。為評估ALI 的嚴重程度及判斷患者的預后，本研究提出檢測瘦素及其相關炎癥因子在ALI 患者中的表達，以期為臨床上更好地治療ALI/ARDS 提供依據。ALI 和ARDS 的核心病理機制是炎癥反應的失衡加重了上皮或內皮損傷，從而導致富含蛋白質的水腫液進入肺泡，而瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 均是參與ALI/ARDS 發病的炎癥細胞。瘦素作為一種全身性細胞因子，在急性應激中對機體起到保護作用，能夠改善內環境紊亂。研究發現，瘦素作為組織中免疫功能的調節因子，與肺部疾病的發生發展關系密切，參與調節機體的炎癥反應過程[6]。瘦素對機體免疫功能和炎癥反應過程的影響呈現雙向性。一些研究發現，瘦素能夠激活炎癥反應，并在慢性炎癥中促進炎癥的發生[7-8]。TNF-α 被認為是引起ALI 最重要的細胞前炎性因子之一，其來源于巨噬細胞，是多種細胞分泌IL-6 的強誘導物[9]，也是一種多功能促炎因子，可刺激內皮細胞產生內皮素及一氧化氮，還可刺激內皮細胞及白細胞產生黏附分子，使微循環中的白細胞黏附于內皮細胞，從而導致嚴重的微循環障礙。NF-kB 是一種重要的核轉錄因子，其廣泛存在于人體細胞中，NF-kB 一旦活化，會導致機體釋放大量的促炎因子，引發炎癥反應[10]。IL-6是在炎癥的刺激下由各種細胞釋放，可介導急性時相反應，刺激肝細胞合成急性時相反應蛋白的主要細胞因子。由于IL-6 能較為可靠地反映肺組織局部損傷的程度，因此可將其作為肺部疾病治療效果評估的一個較為客觀、有效的指標。有研究認為，內源性IL-6不僅是一個單純的致炎因子，也可能具有抗炎細胞因子的作用，是一種具有復合功能的細胞因子。

本研究結果顯示，與對照組相比，試驗組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平均更高（P＜0.05）；與ALI組相比，ARDS 組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6的水平均更高（P＜0.05）；肺損傷患者血清瘦素水平與APACHE-Ⅱ評分均呈正相關（P＜0.05）；死亡組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平均明顯高于未愈組（P＜0.05），而未愈組血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平又明顯高于治愈組（P＜0.05）。可見，ALI 患者血清瘦素及相關炎癥因子的水平明顯升高，且隨著肺損傷的加重，血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的表達水平會明顯增高。此外，還能根據血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平判斷ALI 患者的預后，血清瘦素及其相關炎癥因子水平越低則ALI 患者的預后越好。這與Jacobsson 等[11]的研究結果相符。該學者認為，血液中瘦素水平的增加可能是導致急性炎癥和膿毒癥患者存活率提升及炎癥減輕的原因之一[11]。但也有研究顯示，感染組患者血清瘦素的水平低于對照組，與IL-6 等炎癥因子呈負相關[12]。

綜上所述，瘦素及其相關炎癥因子可作為ALI 嚴重程度的評估指標，并可用來判斷ALI 患者的預后。