布魯氏桿菌與結核分枝桿菌共同感染38例臨床分析

錢彩霞，盛銀花，楊小平★，高 峰，馮鮮妮，宋慶潤，孫 強，鄧海蓉，張有龍，程 濤

（1.酒泉市人民醫院 a.感染科 b.骨科，甘肅 酒泉 735000；2.甘肅金域醫學檢驗所有限公司，甘肅 蘭州 730000）

布魯氏菌病是細胞內感染布魯氏桿菌所導致的一種人畜共患的傳染- 變態反應性疾病[1]，嚴重影響患者的勞動能力。目前在全球170 多個國家和地區都有本病流行，每年新增布魯氏菌病人數超過50 萬[2]。本病也是我國重點防治的七種地方病之一[3]。根據國家及甘肅省衛健委網站公布的數據，自2018 年以來，全國及甘肅省布魯氏菌病的發病人數和發病率均呈逐年遞增的趨勢[4-5]。全球有1/4 ～1/3 的人感染結核分枝桿菌，其中有5% ～10% 的人會發生結核病[6]。結核病仍是目前威脅人類健康的三大公共衛生問題之一，近年來結核病在部分地區有死灰復燃的趨勢。我院位于甘肅省河西走廊地區，主要服務人群處于布魯氏菌病疫區，結核病、肝炎和布魯氏菌病是目前我院感染科診治的主要病種。在本文中，我們回顧分析了自2019 年1 月至2021 年12 月間在我院就診的血中培養出G-短棒狀小桿菌和/或送往甘肅金域檢驗化驗的布魯氏桿菌抗體三項中至少兩項陽性，且γ- 干擾素釋放試驗陽性者的資料，并以醫院HIS 系統和病案掃描系統中的病歷資料為依據，發現布魯氏桿菌和結核分枝桿菌共同感染且資料完整者38 例，現將其有關資料報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組38 例患者中有男性23 例，女性15 例；年齡28 ～67 歲，平均年齡（54.3±10.2）歲；其中因癥就診者37 例，因有相關接觸史而行檢查者1 例。

1.2 理化檢查項目

采集所有研究對象的清晨空腹靜脈血5mL，經檢驗科預處理后由專人通過特定渠道送往甘肅金域檢驗，3 ～5 個工作日內通過網絡報告檢驗結果。其中布魯氏桿菌抗體三項檢測包括布魯氏菌病虎紅平板凝集試驗（定性）、試管凝集試驗（定量）、免疫膠體金法查布魯氏桿菌IgG 抗體（定性）；γ- 干擾素釋放試驗用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）綜合判定為陽性、不確定、陰性三種結論。使用的儀器、試劑及檢驗過程的質量控制均由甘肅金域檢驗提供及實施。結核抗體檢測由我院檢驗科完成，結核菌素試驗（PPD 試驗）由我院感染科完成，胸部、關節及脊柱的影像學檢查（含胸片、CT、MRI）由我院影像中心完成。

1.3 檢驗結果

研究周期內送檢布魯氏桿菌抗體三項者723 例，行γ- 干擾素釋放試驗者2534 例，檢測結果分別如表1、表2 所示。由表1 可見，本組患者中按照布魯氏桿菌抗體IgG、虎紅平板試驗、試管凝集試驗滴度＞1:100 者且升高的順序陽性率遞減，但高達72.5% 的患者試管凝集試驗≤1:25。由表2 可知，本組患者中γ- 干擾素釋放試驗不確定者達7.5%。上述病例中符合布魯氏桿菌抗體三項中至少兩項陽性，且γ- 干擾素釋放試驗陽性者共38 例，其中行結核抗體檢查者19 例，陽性11 例，弱陽性2 例，其余均為陰性；行PPD 試驗26 例，除10 例陽性外其余均為陰性。

表1 723 例患者布魯氏桿菌抗體三項檢測結果

表2 2534 例患者γ-干擾素釋放試驗結果（%）

1.4 臨床診斷

按照布魯氏菌病、結核病的診斷標準[1,7]，38 例患者中布魯氏菌病性脊柱炎合并肺結核3 例，布魯氏菌病性脊柱炎合并腰椎結核3 例，頸椎結核合并布魯氏菌病性脊柱炎1 例，結核性腦膜炎合并布魯氏菌病性腦膜炎1 例，布魯氏菌病合并結核潛伏感染17 例，結核性胸膜炎合并隱性布魯氏菌病感染5 例，肺結核合并隱性布魯氏菌病感染2 例，結核潛伏感染和隱性布魯氏菌病感染6 例。

1.5 藥物不良反應的相關監測

所有患者啟動治療前均常規查血常規、肝腎功能，并根據患者的病情及其意愿查傳染病四項、心肌酶譜、痰抗酸桿菌及TB-DNA 檢測等，并動態觀察相關指標。

2 治療方法與結果

2.1 治療方法

38 例患者中行抗結核治療者7 例，行抗布魯氏菌病治療者16 例，先行抗結核治療后行抗布魯氏菌病治療者1 例，同時行抗結核和抗布魯氏菌病治療者8 例，未予特殊處理者6 例。其中抗結核治療采用肺結核2-3HRZE/4-6HR（E）方案、骨結核2SHRZE/HRZE/15HRE 方案；單純性布魯氏菌病治療以多西環素（首二日0.1 g，bid，三日后改為0.2 g，qd）、利福平（0.75 ～0.9 g，qd，靜滴或23 時空腹頓服）為基礎，同時根據患者的關節損害程度聯用頭孢曲松靜滴（2.0 g，qd）或左氧氟沙星口服（0.5 g，qd）。

2.2 治療結果

抗布魯氏菌病治療者至少完成12 周的療程，目前除5 例患者還在治療外，其余均臨床治愈；抗結核治療者中1 例患者因出現藥物性肝炎而調整治療方案，目前已完成療程并臨床治愈者3 例，尚有3 例患者仍在治療中；同時行抗結核和抗布魯氏菌病治療的8 例患者中臨床治愈者有6 例，其余2 例患者已完成抗布魯氏菌病治療，仍在行抗結核治療中。

3 討論

3.1 關于布魯氏桿菌和結核分枝桿菌共同感染及其診斷

布魯氏桿菌和結核分枝桿菌在動物體內共同感染早已被證實，且布魯氏菌病和結核病均為我國《動物防疫法》規定的二類動物疫病[8]。獸用卡介苗和布魯氏桿菌菌苗聯合免疫早已在我國牛羊養殖區甚至牧區推廣應用[9]，并取得了良好的效果。然而人布魯氏桿菌和結核分枝桿菌共同感染及其相關診療的研究筆者尚未見報道。除布魯氏桿菌培養外，目前布魯氏菌病的病原血清學檢測則因用于診斷的脂多糖、外膜蛋白及其他菌體蛋白三類診斷靶點，與沙門氏菌、假單胞菌等多種菌體成分可能存在交叉免疫反應，因此血清學診斷布魯氏菌病時必須有兩項指標異常方能避免過診[10]。結核菌素皮膚試驗、γ- 干擾素釋放試驗、結核分枝桿菌抗體檢測這三種免疫學檢測是除病理、細菌學、分子生物檢測之外的結核病最重要的病原學診斷依據，且是2017 版結核病診斷標準推薦的檢測方法，尤其γ- 干擾素釋放試驗陽性是判斷結核分枝桿菌潛伏感染的主要依據[7]。因此將γ- 干擾素釋放試驗和布魯氏桿菌抗體三項中兩項異常者診斷為結核分枝桿菌、布魯氏桿菌共同感染是成立的。

3.2 布魯氏桿菌和結核分枝桿菌共同感染診斷的必要性和迫切性

布魯氏菌病和結核病都是細胞內感染的傳染病，如治療不規范、不徹底極易反復發作，不僅患者的臨床癥狀會反復發作，且病原學復陽后存在傳染病播散的風險。現有資料表明，我國初治涂陽肺結核患者中，利福平原發性耐藥率為6.7%，復治涂陽耐藥率則高達29.4%，均高于全球的3.6% 和17%[11]；雖然耐利福平病例在停藥后可以恢復敏感，但復敏率僅有4.2%，且基因型耐藥可以將耐藥性遺傳給后代菌株[11]；布魯氏菌病性關節炎二聯治療后的復發率在5.3% ～16% 之間[12]，而三聯治療后的復發率則有所降低。利福平是治療結核病和布魯氏菌病這兩種細胞內感染性疾病的主藥。鑒于利福平在不與其他抗結核藥物聯合而單獨用于布魯氏菌病的治療過程中，極易誘發結核分枝桿菌對本品的耐藥，而全球耐多藥肺結核的治愈率僅為54%[13]，因此治療布魯氏菌病前若不能確定有無結核分枝桿菌感染，并評估是否需要干預的前提下，盲目使用具有抗結核作用的利福平、左氧氟沙星治療布魯氏菌病，將誘發相關結核分枝桿菌繼發性耐藥，為日后治療結核病帶來極大的障礙。因此，評估是否存在布魯氏桿菌和結核分枝桿菌共同感染具有重要的臨床意義。

3.3 利福平與多西環素的合理使用

利福平作為抗結核和抗布魯氏菌病的主要藥物，單用本品極易造成耐藥，且其復敏率有限，尤其是進食后服藥可使本品的吸收減少30%[14]，且本品可誘導肝微粒體酶的活性，影響多種藥物的血藥濃度。進食對多西環素的吸收影響小，但誘導肝微粒體酶的活性容易導致本品血藥濃度降低，其用法是首次宜服用0.1 g，bid，此后可調整為0.2 g，qd[15]。因此，為最大限度地減少飲食對利福平吸收的影響，并避免利福平對多西環素的代謝產生影響，建議無進食夜宵習慣者23 時頓服利福平，次日9 時進食后再服用多西環素，聯合使用左氧氟沙星時可同時服用。

3.4 同時行抗結核和抗布魯氏菌病治療的可行性

利福平對結核分枝桿菌和布魯氏桿菌均具有殺滅作用，其用于抗結核治療時療程相對較長而單次劑量小，用于抗布魯氏菌病治療時療程短而劑量稍大。在原HRZE 抗結核方案的基礎上加用多西環素進行抗布魯氏菌病治療，大多數患者均能耐受。本組布魯氏桿菌和結核分枝桿菌共同感染的8 例患者使用了該治療方法，除1 例患者服用多西環素后出現惡心，加用甲氧氯普胺治療外，其余患者均無不良反應，治療依從性良好。

總之，布魯氏桿菌與結核分枝桿菌共同感染并不少見，抗布魯氏菌病治療前應常規行γ- 干擾素釋放試驗等明確有無結核感染，一旦確定兩者共同感染，則應同時行抗結核和抗布魯氏菌病治療。患者對HRZE 抗結核方案聯合多西環素治療的耐受性良好，且利福平應于23 時服用，多西環素宜在上午9 時服用，以最大限度地保證兩藥的充分吸收，避免降低血藥濃度，發揮最佳的抗菌作用。