復(fù)方馬錢子散治療類風濕關(guān)節(jié)炎的效果與安全性觀察

申時順，冉忠梅

（云南省第一人民醫(yī)院，昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院，云南 昆明 650000）

類風濕關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，在臨床上較為常見。此病患者以不同程度的關(guān)節(jié)腫痛、畸形等為主要臨床表現(xiàn)。類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床治療難度較大，難以治愈，具有致殘率高、易反復(fù)發(fā)作等特點[1]。臨床上治療此病的原則在于控制疾病活動期癥狀、延緩病情進展、避免殘疾的發(fā)生。類風濕關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)學(xué)中“痹證”的范疇，結(jié)合其病因病機，有研究認為采用馬錢子進行治療可取得較好的療效[2]。馬錢子為中醫(yī)臨床常用的劇毒藥物之一，但只要經(jīng)過嚴格炮制、合理運用，便可用于治療多種疑難病，尤其是在疏通經(jīng)絡(luò)、祛風濕、散結(jié)消腫等方面功效顯著。如今，馬錢子在痹證的治療中應(yīng)用廣泛，其功捷效強的特點已成為共識[3]。但考慮到馬錢子藥性猛烈，如何合理對其進行炮制及配伍，以達到減毒增效的目的是現(xiàn)階段亟待解決的重要課題。本次研究中，我們采用復(fù)方馬錢子散治療類風濕關(guān)節(jié)炎取得了較好效果，現(xiàn)將研究過程及結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以我院2021 年1 月至12 月期間收治的120 例類風濕關(guān)節(jié)炎患者為研究對象。病例納入標準：1）病情符合1988 年全國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會風濕類疾病專業(yè)委員會制定的類風濕關(guān)節(jié)炎活動期的診斷標準[4]：休息時有5 個以上的關(guān)節(jié)痛；關(guān)節(jié)每日晨僵時間在1 h以上；有5 個以上的關(guān)節(jié)腫脹、壓痛；以魏氏法檢測紅細胞沉降率（ESR），男性在25 mm/h 以上、女性在30 mm/h 以上。2）入組前的2 個月內(nèi)未應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素、雷公藤等免疫抑制劑。3）病歷資料完整，知曉研究內(nèi)容，自愿入組，并簽署相關(guān)協(xié)議。病例排除標準：1）疾病處于晚期，關(guān)節(jié)嚴重變形。2）關(guān)節(jié)功能分級為Ⅳ級。3）合并其他自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡）。4）合并造血系統(tǒng)疾病或心腦血管疾病。5）處于妊娠期或哺乳期。6）合并精神疾病。采用隨機數(shù)表法將其分為觀察組和對照組，各60例。觀察組中，男性有24 例，女性有36 例；年齡19 ～60 歲，平均（34.10±7.43）歲；病程5 個月～4 年，平均（2.95±0.91）年；美國風濕病學(xué)會（ARA）關(guān)節(jié)功能分級：Ⅰ級8 例，Ⅱ級36 例，Ⅲ級16 例。對照組中，男性有22 例，女性有38 例；年齡19 ～59歲，平均（33.94±7.18）歲；病程4 個月～4 年，平均（2.91±0.87）年；ARA 關(guān)節(jié)功能分級：Ⅰ級10 例，Ⅱ級35 例，Ⅲ級15 例。兩組患者的一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

予以對照組患者甲氨蝶呤片、來氟米特片治療。甲氨蝶呤片（商品名：信誼；生產(chǎn)廠家：上海信宜有限公司；批準文號：國藥準字H31020644；規(guī)格：2.5 mg/片）用法：口服，10 mg/ 次，1 次/ 周，頓服。來氟米特片（商品名：愛諾華；生產(chǎn)廠家：蘇州長征欣凱制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20070639 ；規(guī)格：10 mg/ 片）用法：口服，20 mg/ 次，1 次/d。予以觀察組患者復(fù)方馬錢子散治療。復(fù)方馬錢子散方藥組成及劑量如下：穿山龍8 g、腫節(jié)風4 g、淫羊藿3 g、白芍3 g、烏蛇3 g、地鱉蟲3 g、制馬錢子0.2 g、鬧羊花0.2 g，均用粉藥，1 劑方藥累積24.4 g。1 劑/d，分早晚2 次溫水沖服，12.2 g/ 次。兩組患者均連續(xù)治療4 周為1 個療程，共治療6 個療程。

1.3 觀察指標

1）比較兩組患者治療前后的關(guān)節(jié)晨僵時間、關(guān)節(jié)疼痛數(shù)目、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目及關(guān)節(jié)活動障礙程度。2）比較兩組患者治療前后ESR、C 反應(yīng)蛋白（CRP）及類風濕因子（RF）的水平。3）比較兩組患者治療后 的ACR20、ACR50、ACR70 緩 解 率。ACR20 定義如下：治療后患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹較治療前改善20% ～49%，同時以下各項中至少有3 項較治療前改善20% 以上：（1）視覺模擬評分法（VAS）評分；（2）急性期反應(yīng)物（ESR 或CRP）；（3）健康評估問卷；（4）醫(yī)生對疾病活動度的總體評估；（5）患者對疾病活動度的總體評估。ACR50 定義如下：治療后患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹較治療前改善50% ～70%，同時以下各項中至少有3 項較治療前改善50% 以上：（1）VAS 評分；（2）急性期反應(yīng)物（ESR 或CRP）；（3）健康評估問卷；（4）醫(yī)生對疾病活動度的總體評估；（5）患者對疾病活動度的總體評估。ACR70 定義如下：治療后患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹較治療前改善70% 以上，同時以下各項中至少有3 項較治療前改善70%以上：（1）VAS 評分；（2）急性期反應(yīng)物（ESR 或CRP）；（3）健康評估問卷；（4）醫(yī)生對疾病活動度的總體評估；（5）患者對疾病活動度的總體評估。4）比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率，常見不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、白細胞下降、脫發(fā)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以% 表示，行χ2 檢驗，計量資料以±s表示，行t檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)情況的比較

治療前，兩組患者的關(guān)節(jié)晨僵時間、關(guān)節(jié)疼痛數(shù)目、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目、關(guān)節(jié)活動障礙程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的關(guān)節(jié)晨僵時間、關(guān)節(jié)疼痛數(shù)目、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目、關(guān)節(jié)活動障礙程度均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者的關(guān)節(jié)晨僵時間顯著短于對照組患者，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹數(shù)目均顯著少于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的關(guān)節(jié)活動障礙程度相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)情況的比較（± s）

表1 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)情況的比較（± s）

注：*與同組治療前比較，P ＜0.05；#與對照組治療后比較，P ＜0.05。

指標 觀察組（n=60） 對照組（n=60）治療前 治療后 治療前 治療后關(guān)節(jié)晨僵時間（h） 3.65±1.09 0.71±0.08*# 3.62±1.01 1.53±0.44*關(guān)節(jié)疼痛數(shù)目（個） 11.20±2.39 3.04±0.85*# 11.04±2.27 5.28±0.94*關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目（個） 9.87±1.30 3.04±0.63*# 9.84±1.48 5.96±0.83*關(guān)節(jié)活動障礙程度（級） 2.33±0.54 1.03±0.26* 2.31±0.55 1.21±0.30*

2.2 兩組患者治療前后ESR、CRP、RF 的比較

治療前，兩組患者ESR、CRP、RF 的水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者ESR、CRP、RF 的水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者ESR、CRP、RF 的水平均顯著低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后ESR、CRP、RF 的比較（± s）

表2 兩組患者治療前后ESR、CRP、RF 的比較（± s）

注：*與同組治療前比較，P ＜0.05。

組別 ESR（mm/h） CRP（mg/L） RF（U/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=60）55.22±9.34 24.09±3.50* 69.09±9.29 15.30±2.40* 122.09±11.30 26.39±3.26*對照組（n=60）55.74±9.21 35.09±4.85* 69.23±8.04 27.29±4.21* 122.30±12.58 43.69±5.29*t 值 0.964 9.264 0.827 10.396 0.895 10.483 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者治療后ACR20、ACR50、ACR70緩解率的比較

治療后，兩組患者的ACR20、ACR50 緩解率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者的ACR70 緩解率顯著高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者治療后ACR20、ACR50、ACR70 緩解率的比較[例（%）]

2.4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療期間，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[例（%）]

3 討論

目前，臨床上對類風濕關(guān)節(jié)炎的病因尚未完全闡明，但多數(shù)學(xué)者均認為自身免疫反應(yīng)是誘發(fā)本病的主要因素，患者常以全身的關(guān)節(jié)組織出現(xiàn)慢性炎癥性病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)。自身免疫性疾病的免疫損傷機制是導(dǎo)致類風濕關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、難以治愈的關(guān)鍵所在[5]。現(xiàn)階段，西醫(yī)治療類風濕關(guān)節(jié)炎的藥物較多，包括糖皮質(zhì)激素、生物制劑、非甾體類抗炎藥以及慢作用抗風濕藥（如甲氨蝶呤、來氟米特、雷公藤制劑）等，但至今仍缺乏特效、安全的藥物。非甾體類抗炎藥在本病的治療中應(yīng)用時間較長，但部分患者用藥后療效欠佳。相較于糖皮質(zhì)激素，慢作用抗風濕藥具有毒副作用小、安全性高的優(yōu)勢，但不足之處在于見效慢，患者需要長期用藥，易出現(xiàn)用藥依從性下降的情況，且長期用藥易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，引起感染、生殖系統(tǒng)損傷等[6]。生物制劑不僅價格高昂，且臨床應(yīng)用有著明顯的局限性，合并結(jié)核、肝炎、腫瘤的患者無法使用，同時只對部分患者有效。因此，現(xiàn)階段臨床上多將慢作用抗風濕藥與非甾體類抗炎藥等聯(lián)合使用，以快速改善類風濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀，控制病情的發(fā)展。本研究中，我們采用來氟米特+ 甲氨蝶呤的方案對對照組患者進行治療。來氟米特屬于慢作用抗風濕藥的一種，也是臨床新一代具有較好抗代謝作用的免疫抑制劑，能選擇性抑制淋巴細胞的增殖和抗體的分泌，且副作用及細胞黏附作用相較于上一代免疫抑制劑更少。甲氨蝶呤是一種葉酸還原酶抑制劑，對類風濕關(guān)節(jié)炎活動期的疼痛、發(fā)炎等癥狀均有顯著的改善作用，但其副作用亦十分明顯，可引起消化道出血，或增加心血管事件的發(fā)生風險[7]。

基于西藥治療類風濕關(guān)節(jié)炎的不足，目前主流研究認為，在本病的治療中應(yīng)盡量選擇見效快、長期效果好、可通過多途徑調(diào)節(jié)免疫功能、便于攜帶且易于堅持使用的藥物[8]。上述觀點與中醫(yī)學(xué)中“整體論治”“治標治本”的觀念相契合。中醫(yī)學(xué)認為，類風濕關(guān)節(jié)炎屬于“痹病”的范疇，臨床多表現(xiàn)為不同程度的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵直拘攣等，其病機多為陽氣虛衰，外邪乘虛而入，襲踞經(jīng)隧，造成經(jīng)脈壅滯、氣血阻遏。發(fā)病初期，邪在肌表、皮肉、經(jīng)絡(luò)，若治療不及時，疾病不斷發(fā)展，五臟氣血衰少，則致痰瘀交阻，膠著難解。本病辨證以邪實為主，但實中挾虛，因此單純通過驅(qū)邪、扶正難以奏效。考慮到本病“在體是虛，在病屬實”的情況，應(yīng)使用益腎培本、滌痰化瘀、鉆透剔邪之品治療[9]。在分析類風濕關(guān)節(jié)炎病因病機的基礎(chǔ)上，進一步結(jié)合現(xiàn)代中醫(yī)藥研究成果，本次研究選擇使用復(fù)方馬錢子散對觀察組患者進行治療。復(fù)方馬錢子散主要是根據(jù)古人治療痹證的理法方藥而來，從免疫失調(diào)的發(fā)病機理入手，以雙向調(diào)節(jié)免疫功能、治實理虛為切入點，以疏利關(guān)節(jié)、祛痰消腫、活血止痛為目的，組方施治[10]。方中包含穿山龍、腫節(jié)風、淫羊藿、白芍、烏蛇、地鱉蟲、制馬錢子、鬧羊花等中藥。其中，制馬錢子、穿山龍為君藥，可宣通經(jīng)脈、祛風除濕；白芍、淫羊藿為臣藥，可調(diào)補肝腎；烏蛇、腫節(jié)風、地鱉蟲為佐藥，可剔痰散瘀、清熱解毒、活血通脈；鬧羊花為使藥，可散痹止痛。全方諸藥合用，共奏除痹起廢、祛風除濕、活血通脈、剔痰散瘀、益腎培本之功。進一步從現(xiàn)代藥理學(xué)的角度對本方進行分析，方中所用的制馬錢子雖性至寒，但善通經(jīng)絡(luò)、止痹痛，只要合理把握使用劑量就能夠在宣通經(jīng)脈的同時不致?lián)p傷正氣；穿山龍味苦性平，能活血通絡(luò)，調(diào)節(jié)機體免疫功能，大劑量使用可發(fā)揮類似甾體激素樣作用，且無激素的副作用，安全性高[11]；白芍對提高巨噬細胞的吞噬百分率和吞噬指數(shù)方面有積極作用，能促進細胞免疫功能的恢復(fù)，且具有顯著的抗炎、抗過敏、抗菌、抗病毒的作用，西藥帕夫林便是由白芍提取物制成的。綜合本方中各藥物的特點可知，方中各藥有散有補、宜寒宜熱、虛實兼顧，不僅能夠抗炎、鎮(zhèn)痛，改善患者的癥狀，還可抗菌、抗病毒、調(diào)節(jié)機體免疫功能，改善患者的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的臨床療效和治療安全性均優(yōu)于對照組患者。這與趙艷紅等[12]的研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，用復(fù)方馬錢子散治療類風濕關(guān)節(jié)炎療效顯著，能有效改善患者的ESR、CRP、RF 等指標，減輕其臨床癥狀，且治療的安全性較高，值得推廣。