吸附破傷風疫苗發生AEFI的病例報告分析

李宏濤，杜曉琴，李 強，張漢青，李洪光

（成都歐林生物科技股份有限公司，四川 成都 611700）

預防接種不良事件（Adverse Events Following Immunization，AEFI）是指在預防接種過程中或接種后發生的可能造成受種者機體組織器官、功能損害，且懷疑與預防接種有關的反應。破傷風（tetanus）是常和創傷相關聯的一種特異性感染。目前我國新生兒破傷風已得到有效控制，但非新生兒破傷風仍是嚴峻的公共衛生問題。臨床上對非新生兒破傷風的認識水平和警惕性差，容易造成誤診、漏診。提高和維持含破傷風類毒素疫苗不同年齡人群的免疫接種率，確保所有人都獲得有效的免疫保護，規范外傷后破傷風免疫制劑的選擇和使用，可有效預防非新生兒破傷風的發生并減少被動免疫制劑的使用[1]。但AEFI 難免發生。為提高破傷風及疫苗免疫的效果監測，現于2017年2 月至2022 年3 月31 日期間，收集涉及我司吸附破傷風疫苗的全部AEFI 患者194 例，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017 年2 月至2022 年3 月31 日，我司共出庫吸附破傷風疫苗5004603 支，各年度分別為2017 年78988 支，2018 年295308 支，2019 年830591 支，2020 年1616853 支，2021 年1938052 支，2022 年244811 支。接種吸附破傷風疫苗后發生AEFI 的患者共有194 例。根據不同年齡段進行統計，年齡分段：0 ～6 歲，7 ～17 歲，18 ～30 歲，31 ～50 歲，51 ～70 歲，71 ～90 歲。納入標準：發生創傷機會較多人群、孕婦等，正規使用成都歐林生物科技股份有限公司生產的吸附破傷風疫苗（批準文號：國藥準字S20160004 ；規格：2mL/ 支）。排除標準：有本品使用禁忌證者（患嚴重疾病、發熱者，有過敏史者，注射破傷風類毒素后發生神經系統反應者），非本公司生產的產品。

1.2 方法

1.2.1 疫苗選擇吸附破傷風疫苗，執行標準：YBS00232016，批準文號：國藥準字S20160004，企業名稱：成都歐林生物科技股份有限公司。

1.2.2 接種方法 于上臂三角肌肌內注射。每1 次人用劑量0.5 mL。劑量如下：1）無破傷風類毒素免疫史者應進行全程免疫。2）凡是完成全程免疫并加強人群，5 年之內發生創傷不需要再次接種。5 年之后應加強注射0.5 mL，必要時配合應用破傷風免疫球蛋白或破傷風抗毒素。免疫接種時間，第一年第一針注射0.5 mL，間隔4 ～8 周，注射第二針，劑量0.5 mL。加強免疫，常規每10 年加強1 針，特殊創傷可在第5年加強1 針。對于妊娠女性，孕4 個月時注射第一針，孕7 個月時注射第2 針，每次劑量均為0.5 mL。6 歲及6 歲以上兒童和成人吸附破傷風疫苗全程免疫接種程序見表1。

表1 6 歲及6 歲以上兒童和成人吸附破傷風疫苗全程免疫接種程序

1.3 觀察指標

觀察接種吸附破傷風疫苗后發生AEFI 的情況，包括局部反應和全身反應。局部反應：局部紅腫、硬結、疼痛、發癢等；全身反應：過敏反應、低熱、疲倦、頭痛等。觀察不同年份、不同年齡段人群、不同性別人群及聯合應用其他疫苗后發生AEFI 的情況。

1.4 統計學方法

使用SPSS20.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以均數± 標準差（±s）表示，行t檢驗，計數資料以百分率（%）表示，行χ2檢驗，設定P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

收集涉及我司吸附破傷風疫苗的全部AEFI 患者，共194 例，其中發生一般反應172 例，異常反應14例，偶合癥5 例，心因性反應3 例。在各年齡段人群中，31 ～50 歲人群接種吸附破傷風疫苗后發生AEFI的比率最高，達27.32%。提示該組人群為主要社會勞動力，容易發生創傷和AEFI。性別分布：接種吸附破傷風疫苗后發生AEFI 的病例中，男性有101 例，女性有93 例，性別占比男: 女=1.09:1。194 例AEFI患者中，119 例痊愈，61 例好轉，1 例上報時處于治療中，13 例不詳（1 例偶合癥，12 例一般反應）。

2.1 病例報告系統回顧

2.1.1 AEFI 歷年數目 吸附破傷風疫苗歷年AEFI 收集數目見表2。由表2 可知，AEFI 多為一般反應，異常反應數量少，偶有偶合癥及心因性反應發生，未出現重大安全性事件；不良反應生率較穩定，且發生率極低。

表2 吸附破傷風疫苗歷年AEFI 收集數目

2.2.2 AEFI 患者人口統計學特征 194 例發生AEFI患者的年齡分布見表3。由表3 可知，0 ～6 歲兒童的AEFI 報告數量較多，0 ～6 歲兒童需要接種國家免疫規劃的百白破疫苗，一般情況下無需接種吸附破傷風疫苗；31 ～50 歲人群AEFI 的發生率最高，達27.32%，提示該組人群為主要社會勞動力，容易發生創傷和AEFI。性別分布：接種吸附破傷風疫苗后發生AEFI 的患者中，男性有101 例，女性有93 例，性別占比男:女=1.09:1。

表3 AEFI 患者的年齡分布

2.2.3 AEFI 的臨床表現 194 例接種吸附破傷風疫苗后發生AEFI 患者的臨床表現見表4。由表4 可知，收集的AEFI 中發生頻率較高的有發熱、注射部位腫脹、硬結、瘙癢，這些不良反應均為一般反應，并且在說明書中已有描述；收集到我司吸附破傷風疫苗的新的藥品不良反應（不良反應的性質、嚴重程度、特性或結果與說明書中的術語或描述不符）目前出現頻次較多的是：頭暈，惡心。

表4 AEFI 的臨床表現

續表4

2.2.4 不同疫苗聯合應用后發生AFFI 的情況 不同疫苗聯合應用后發生AFFI 的情況見表5。由表5 可知，194 例發生AEFI 的患者中，172 例為單獨使用吸附破傷風疫苗，22 例為聯合接種其他疫苗后發生的AEFI。上述聯合用藥發生的AFFI 均為單獨用藥時也可能發生的不良反應，無新的藥品- 藥品之間的相互作用。聯合用藥后發生的5 例異常反應，均與凍干狂犬病疫苗（Vero）合用時產生，無法判定是否存在藥品相互作用，異常反應的發生與兩種疫苗都可能有關，其中1 例聯合使用凍干狂犬病疫苗的病例在注射時錯誤使用了皮下注射的方式，導致患者發生了嘔吐反應。

表5 不同疫苗聯合應用后發生AFFI 的情況

2.2.5 用法用量 吸附破傷風疫苗說明書要求的用法用量是：上臂三角肌肌內注射，每1 次人用劑量0.5 mL。已知有1 例一般反應（局部紅、腫、熱、痛，硬結大小約5 cm×6 cm）發生在一位32 歲患者上臂三角肌皮下注射0.5 mL 疫苗12 h 后。皮下注射含氫氧化鋁吸附劑的疫苗會增加局部反應尤其是硬結的發生率，違反了我司產品說明書的規定，屬于接種人員的過失。有1 例一般反應（局部紅腫＞5.0cm）發生在一位38 歲患者肌內注射1.0 mL 疫苗后。涉及批號：吸附破傷風疫苗各批次產品AEFI 的發生率均較低，無批號聚集性，安全性良好。

3 討論

3.1 破傷風的病因及病理生理

破傷風是患者受到創傷時由破傷風梭菌引起的一種特異性感染。破傷風梭菌為專屬厭氧菌，革蘭氏染色呈陽性。破傷風梭菌對外界環境具有很強的抵抗力，耐煮沸，普通消毒不易殺滅[2]。解放前我國由于醫療條件落后，各種消毒不夠嚴格，產婦在分娩時容易發生感染（包括產婦感染及新生兒感染）[3]。破傷風梭菌存在于人畜的消化道內，可隨大便排出體外，常以芽孢形式存在于土壤、垃圾、糞便等自然界中。患者一旦受到創傷時，極易感染破傷風梭菌，特別是創傷較深，外口較小，如盲管傷、刺傷、工程傷等，傷口內常伴有出血、血塊及大量壞死組織，形成局部缺血，進一步加重組織缺氧壞死，此時破傷風梭菌污染深部組織，加之合并有需氧菌感染時，為破傷風梭菌提供了厭氧環境，更易發生感染[4]。破傷風的病理生理：當破傷風梭菌的芽孢在缺氧環境中發育成增殖體后，就會產生大量外毒素，其中破傷風痙攣毒素可被中樞神經系統吸收，與聯絡神經細胞的突觸結合，改變突觸功能，抑制其釋放抑制性神經介質，最終導致運動神經元失去中樞神經的抑制，使其興奮性增強，導致骨骼肌等隨意肌高度緊張、痙攣。破傷風外毒素不僅對軀體神經有作用，對脊髓交感神經同樣具有抑制作用，可引起外周交感神經興奮性增強，產生一系列交感神經興奮癥狀，如心率增快、血壓增高、發熱、自汗等[5]。

3.2 破傷風患者的典型表現

破傷風患者的典型表現有：面色青紫，呼吸困難，牙關緊閉，張口困難，“苦笑面容”，如皺眉、口角下縮、咧嘴“苦笑”[6]；“角弓反張”，因頸部強直、頭后仰，背、腹肌同時收縮，軀干因而扭曲成弓，四肢呈屈膝、彎肘、半握拳等痙攣姿態，形成“角弓反張”或“側弓反張”；聲、光、飲水、接觸等輕微刺激均可誘發上述癥狀發生[7]。

3.3 吸附破傷風疫苗的作用

破傷風常發生于各種創傷后，特別是污染嚴重者。若產婦在不潔條件下分娩，則產婦和新生兒均極易發生破傷風。接種吸附破傷風疫苗是一種主動免疫措施，通過注射破傷風類毒素抗原，可使人體產生抗體，得到相對持久的免疫力[8]。

分析本組AEFI 病例，其中172 例為一般反應，異常反應數量少，偶合癥及心因性反應22 例，未出現重大安全性事件；不良反應發生率較穩定，且發生率極低。分析AEFI 病例的年齡分布，發現0 ～6 歲兒童的AEFI 報告數量較多。按照國家預防接種政策，0 ～6 歲兒童需要接種國家免疫規劃的百白破疫苗，一般情況下無需接種吸附破傷風疫苗。30 ～50 歲人群為主要社會勞動力，在作業時容易發生創傷等傷害事件，且部分作業環境污染較重，這是導致其發生破傷風風險較高的原因之一。在AEFI 病例的性別分布方面，本組AEFI 病例中有男性101 例，女性93 例，男:女=1.09:1，二者比較無統計學差異（P＞0.05）。聯合應用其他疫苗可增加AEFI 的發生率，因為其他任何一種疫苗單獨使用時，均有可能發生AEFI[9]。本組AEFI 病例中有22 例同時期有應用兩種或兩種以上疫苗史，這是導致AEFI 發生率增加的又一因素。吸附破傷風疫苗AEFI 的預防措施：嚴格按照說明書或《非新生兒破傷風診療規范（2019 版）》[10]要求進行注射。認真檢查疫苗包裝是否完好，檢查疫苗批號、有效期等標簽是否清晰，查看有無凝塊、異物，發現問題的疫苗均不得使用。對于注射后局部硬結可以觀察，一般1 ～2 個月可自行吸收。注射第二針時應更換部位，以減少局部硬結形成或加重。常規備用急救藥品如腎上腺素等，預防過敏反應發生。接種后原則上觀察30 min，無不適反應方可離開。盡量避免多種疫苗聯合使用。

破傷風的傳播方式意味著每個人都需要接種疫苗產生足夠的抗體，才能得到相應的保護。高危作業人員、孕婦、燒傷者及老年人是感染破傷風的主要群體，為了降低破傷風的感染率和致死率，建議對高危人群實施正規程序的吸附破傷風疫苗接種。