中醫(yī)藥治療骨關節(jié)炎研究進展*

涂榮丹,何婷,冷文飛

1.重慶醫(yī)科大學,重慶 400016; 2.重慶醫(yī)科大學附屬墊江中醫(yī)院,重慶 408399

骨關節(jié)炎(osteoarthritis,OA),是一種常見于老年人的關節(jié)退行性疾病,臨床表現為關節(jié)疼痛與關節(jié)活動受限,其特征包括關節(jié)軟骨的侵蝕、邊緣骨增生、軟骨下硬化以及滑膜和關節(jié)腔的一系列生化和形態(tài)學改變[1]。通過對4 461項研究進行回顧性總結發(fā)現[2],OA的研究熱點聚焦于疾病負擔、疼痛與軟骨損傷關聯度、非甾體類抗炎藥使用情況、新型藥物的隨機對照實驗等方面,在降低患者經濟負擔的同時,提高療效是不斷優(yōu)化OA治療方案的目的之一[3]。中國最新版骨關節(jié)炎指南指出,OA的治療應以階梯化與個體化治療為原則[4],與中醫(yī)提倡的因人制宜、辨證論治理念相合,且中醫(yī)治療方案豐富,可滿足OA患者各個階段的不同需求,費用較低,療效確切。現對近年來有關中醫(yī)治療OA的臨床與實驗研究、相關機制研究進展綜述如下。

1 指南推薦

《膝骨關節(jié)炎(膝痹)中西醫(yī)結合臨床實踐指南》[5]將膝骨關節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)辨證論治分為5個證型,分別為:濕熱痹阻證,以四妙散為基礎方加減;寒濕痹阻證,以蠲痹湯為基礎方加減;氣滯血瘀證,以血府逐瘀湯為基礎方加減;肝腎虧虛證,以左歸丸(偏陰虛)或右歸丸(偏陽虛)為基礎方加減;氣血虛弱證,以八珍湯為基礎方加減。除口服藥物外,非藥物治療包括:肌力鍛煉、關節(jié)活動度訓練、有氧運動、傳統功法鍛煉等,中醫(yī)特色外治法推薦:推拿、針灸、針刀等療法。《骨關節(jié)炎病證結合診療指南(2021)》[6]將OA分為4個證型:肝腎虧虛證,方用獨活寄生湯、左歸丸、右歸丸;寒濕痹阻證,方用烏頭湯、當歸四逆湯;濕熱痹阻證,方用四妙散、當歸拈痛湯;痰瘀痹阻證,方用小活絡丹、身痛逐瘀湯。外用方藥推薦:祖師麻膏藥、奇正消痛貼、復方南星止痛膏等。中醫(yī)外治法推薦:針灸、針刀、推拿、中藥熏蒸療法、穴位貼敷、中藥泡洗、熏治及離子導入、蠟療等。《2021年美國骨科學會膝骨關節(jié)炎非關節(jié)置換治療推薦意見(第3版)》[7]中提出,口服中藥姜黃制劑以及生姜提取物可緩解OA疼痛。

2 中藥內服

2.1 臨床試驗中藥口服治療OA的臨床療效觀察多采用隨機對照的試驗方法,試驗組以口服中藥或中藥聯合其他外治法為主,結果表明,口服中藥安全性高且臨床療效較好。楊慧文等[8]將112例KOA患者進行隨機分組,通過臨床對照試驗得出,加用中藥益腎健骨榮筋方(熟地黃、杜仲、木瓜、桑寄生各15 g,骨碎補、補骨脂、肉蓯蓉、鹿銜草、續(xù)斷、川牛膝、當歸、白芍、丹參、三七各12 g,炙甘草9 g)聯合治療有利于改善關節(jié)功能,其相關機制可能與抑制患者體內胱天蛋白酶(Caspase)-3和Caspase-9水平有關。黃金燕等[9]在穴位按摩的基礎上,加用口服散寒除濕通痹方(伸筋草、雞血藤、牛膝、海風藤各15 g,獨活、木瓜、蘇木、紅花各10 g,威靈仙、蒼術、桂枝、五加皮、川芎各9 g,炙甘草6 g)治療,結果表明,該方治療寒濕痹阻型OA療效較好。劉皓月[10]對80例KOA患者進行隨機對照試驗得出,琥珀丸聯合針刺治療相較于單純針刺治療,患者視覺模擬評分法(visual analoges scale,VAS)評分、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-3、白細胞介素(inter leukin,IL)-1水平較治療前下降明顯,表明聯合治療效果更好。

2.2 動物實驗Jin等[11]對50只大鼠進行KOA建模,針對不同姜黃提取物進行分組并測量大鼠軟骨的鈣離子濃度,分別進行蛋白質印記分析,結果表明,姜黃素治療OA通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)等通路,激活軟骨細胞有絲分裂,減輕軟骨退行性病變,促進軟骨細胞增殖,具有抗感染、抗氧化等作用[12]。小檗堿可從黃連、姜黃等中藥中提取,Li等[13]對96只小鼠進行創(chuàng)傷后OA建模,并在實驗組中使用小檗堿進行干預,結果表明,小檗堿通過激活AMPK減少軟骨降解、滑膜炎和骨贅形成來限制OA的進展,起到軟骨保護的作用。Wang等[14]對進行過OA膝關節(jié)置換術患者的軟骨細胞進行體外培養(yǎng),研究表明,紫草中提取的紫草素可以促進軟骨細胞的細胞外基質合成,防止OA軟骨退行性病變。高志[15]探索不同濃度人參活性成分人參皂苷Rb1對OA大鼠的影響,結果顯示,人參皂苷能下調大鼠關節(jié)軟骨組織中的金屬蛋白酶表達,從而抑制軟骨降解,減少OA的骨破壞,緩解大鼠關節(jié)癥狀。徐翀等[16]同樣進行OA大鼠模型的實驗,使用當歸多糖進行干預,研究得出,其作用機制為通過Wnt/β-catenin信號通路抑制骨關節(jié)炎軟骨細胞的氧化應激損傷與炎癥反應。易南星等[17]認為,加味獨活寄生湯具有保護OA關節(jié)的作用,通過對小鼠進行相關建模與分組實驗得出,中藥作用機制可能與調節(jié)小鼠相關腸道菌群、保護腸道黏膜、降低炎癥相關。白榮闖等[18]使用甘姜苓術湯治療OA白兔,結果表明,甘姜苓術湯能有效降低兔關節(jié)腔內的MMP-3和轉化生長因子-β1的水平。胡鋒等[19]將大鼠分為4組,觀察大鼠關節(jié)腫脹程度以及關節(jié)炎癥指標,研究表明,三仁湯能降低軟骨組織NLRP3及核內核因子(nuclear factor,NF)-κB p65蛋白的表達,通過下調NF-κB/NLRP3通路降低OA軟骨損傷。

2.3 網絡藥理學研究王馨苑等[20]運用網絡藥理學研究得出,桃紅四物湯治療OA是通過IL-17、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)信號通路、MAP、Toll樣受體等信號通路保持促凋亡和抗凋亡信號之間的平衡,減少炎癥細胞因子水平,從而延緩或改善骨關節(jié)軟骨的退變。劉小沛等[21]研究得出,右歸丸中含有活性成分158個,涉及治療OA的靶點76個,通過IL-17、TNF等相關通路抑制炎癥反應,減弱氧化應激,促進軟骨細胞增殖,達到治療OA的效果。基于網絡藥理學和分子對接的研究,Chen等[22]制備大鼠OA模型并結合網絡藥理學研究得出,附子煎通過作用于PI3K-Akt信號通路改善OA大鼠疼痛和軟骨變性。王俊峰等[23]總結中藥治療OA的通路包括Wnt/β-catenin信號通路、NF-κB信號通路、TNF信號通路、PERK/Bip 信號通路、Toll樣受體信號通路等。

綜上,中藥提取物治療OA主要通過作用于相關酶及靶點來延緩OA軟骨損傷,通過動物實驗可闡釋中藥作用于疾病的相關機制,輔助中藥新藥開發(fā)。而中藥復方涉及多成分、多靶點、多通路,可通過控制炎癥、調控軟骨細胞的合成及代謝、減緩軟骨細胞蛻變等機制參與OA的發(fā)病與緩解。

3 中藥外用

中藥外用方法包括:中藥外洗、中藥熏蒸、中藥熱敷、中藥熨燙、中藥貼敷、中藥離子導入等。相關研究以中藥外用聯合西藥治療以及聯合其他中醫(yī)療法為主。楊濤等[24]對納入的60例KOA患者進行隨機對照試驗,研究得出,活血通絡方(五加皮、白芷、威靈仙等各 15 g)熏蒸配合患者主動運動治療后,患者股骨脛骨角和脛骨關節(jié)間隙角均明顯變小,中藥外用配合運動可有效緩解患者癥狀。張脈青等[25]對60例氣滯血瘀型KOA患者進行隨機分組,將普通針刺治療與針刺治療加用中藥熏洗方(白芍、雞血藤各20 g,當歸尾、羌活、桂枝、紅花、川芎、木瓜各10 g,制川烏、制草烏各6 g)治療效果進行比較,結果顯示,治療1月后,針刺加中藥熏洗方治療組患者疼痛評分及關節(jié)評分,C-反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、IL-6等水平改善情況優(yōu)于普通針刺,表明加用中藥熏洗療效更佳。劉洪[26]對比117例KOA患者西藥治療與推拿聯合中藥熱敷治療效果,結果顯示,使用中藥熱敷聯合治療可有效改善患者的膝關節(jié)功能,緩解膝關節(jié)疼痛與腫脹。楊楠等[27]對KOA大鼠進行干預,使用清代名醫(yī)方三色散外敷,結果顯示,三色散外敷可明顯降低KOA小鼠關節(jié)炎癥。王亞等[28]運用中藥熏蒸方(牛膝、當歸、伸筋草、透骨草各30 g,杜仲、續(xù)斷、桑寄生、骨碎補各15 g,川芎、川椒、乳香、沒藥、紅花、威靈仙各12 g,防風、甘草各10 g)治療48例KOA患者,結果顯示,該方具有鎮(zhèn)痛抗感染的良好療效。劉艷霞[29]通過研究68例KOA患者得出,中藥熏洗聯合穴位敷貼治療KOA的機制可能為降低IL-6炎癥因子表達,并調高IL-10、超氧化物歧化酶因子的表達。徐文飛[30]通過數據挖掘結合臨床療效觀察得出,中藥涂擦、燙熨加貼敷療法降低OA患者早中期膝骨關節(jié)炎疼痛的機制可能為降低血清中5-羥色胺、前列腺素E2及P物質的含量。

基于數據挖掘的研究方法總結得出,使用頻次較高的中藥為紅花、透骨草、伸筋草、獨活、牛膝等,藥物功效以活血通絡、祛風除濕藥為主,兼顧補虛[31]。中藥外敷治療OA具有較好的臨床療效,無論是單獨使用或者聯合使用均能有效緩解患者關節(jié)癥狀,其相關機制為改善OA局部血液循環(huán)、抑制相關炎癥因子水平、保護關節(jié)軟骨等。

4 針灸療法

針灸療法包括針刺療法與艾灸療法,針刺治療OA主要為局部針刺手法與遠端穴位配合,針刺方法包括毫針、火針、溫針灸、腹針等,常配合其他中醫(yī)療法治療,對改善患者關節(jié)癥狀療效明確。Tu等[32-33]對442例OA患者行針灸治療后得出,針灸治療能有效改善患者關節(jié)疼痛。Atalay[34]對100例KOA患者進行為期6周的針灸治療得出,針灸總體療效優(yōu)于普通物理療法。李勝等[35]和Wang等[36]通過數據挖掘的方式分別納入186條、444條處方,均得出針灸治療OA的常用穴位涉及:犢鼻、內膝眼、陽陵泉、足三里、血海、梁丘等。穴位歸經以足陽明胃經、足經外奇穴、足少陽膽經及太陰脾經為主,使用頻率依次遞減。Fu等[37]選取梁丘、血海、內膝眼、犢鼻、陽陵泉和阿是穴進行火針治療,結果顯示,火針能有效緩解患者關節(jié)僵硬、疼痛等癥狀,降低患者血清炎癥因子。胡益華等[38]使用電針及雷公藤紅素治療40只KOA小鼠,結果顯示,電針聯合雷公藤紅素組小鼠炎癥指標下降明顯,小鼠滑膜中基質金屬蛋白酶水平升高,可能通過轉化生長因子β信號通路產生作用。武永利等[39]通過制備兔KOA模型研究認為,溫針灸治療兔KOA是通過激活 PI3K/Akt 信號通路,增強Bcl-2基因的表達,抑制Bax表達,從而抑制KOA軟骨細胞過度凋亡,達到修復損傷軟骨,延緩軟骨退行性病變的作用。談倩等[40]的OA大鼠研究同樣證實,溫針灸可通過抑制KOA軟骨組織氧化應激損傷和炎性反應達到治療效果。Hei等[41]研究認為,針灸可通過上調KOA兔的護骨因子(osteoprotegerin,OPG)表達、下調軟骨下骨組織中NF-κB配體受體激活蛋白配體(recepter activator of NF-κB ligand,RANKL)和NF-κB受體激活劑表達,改善關節(jié)運動功能,而Qin Luxue[42]認為,針灸通過抑制OPG / RANKL的比率來抑制KOA兔軟骨下骨的異常形成。

Wang等[43]和Cui等[44]認為,艾灸能有效改善KOA患者的膝關節(jié)疼痛、膝關節(jié)功能、炎癥反應、氧化應激反應。Liu等[45]使用艾灸治療KOA兔結果顯示,艾灸能調節(jié)炎癥和軟骨降解相關細胞因子的表達,從而有效降低KOA兔的軟骨侵蝕,減輕軟骨退化,此外,有研究表明,艾灸能有效調節(jié)KOA大鼠的腸道菌群功能,增加益生菌,減少致病菌,降低促炎因子水平,提高抗炎因子水平[46]。

總體而言,針灸治療能有效緩解OA的關節(jié)疼痛與關節(jié)活動受限,在作用機制上,通過抑制相關炎癥通路抑制炎性因子的活性,減少炎癥物質的吸收;調節(jié)骨軟骨的代謝,降低骨與軟骨的骨侵蝕,抑制異常骨的生成,最終達到延緩關節(jié)損傷,減緩疾病進程的目的。

5 針刀療法

針刀療法是通過對OA關節(jié)局部進行切割、分離、鏟剝,調節(jié)和松解肌腱韌帶等相應軟組織,達到恢復關節(jié)生物力學平衡的目的[47]。陳付艷等[48]對90例KOA患者進行對照試驗得出,射頻針刀聯合臭氧注射能有效降低患者血清炎癥因子水平。劉存斌等[49]選取髕上囊、內外側副韌帶、內外膝眼、髕韌帶等五個位點對KOA患者進行針刀治療,結果表明,“五點定位法”針刀治療短期療效較好。陳宇等[50]在一項涉及130例KOA患者的臨床療效觀察試驗中得出,穴位貼敷聯合小針刀可明顯升高患者血清骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素水平,降低抗酒石酸鹽酸性磷酸酶異構體水平,改善患者骨代謝。盧曼等[51]對大鼠進行OA建模并進行針刀治療,結果表明,針刀干預可以通過上調自噬因子抑制mTOR并促進ULK1、Beclin-1的表達,進而激發(fā)軟骨細胞自噬泡形成,有利于軟骨細胞生存,緩解軟骨損傷與退行性病變,促進退變關節(jié)軟骨的修復。伍閑等[52]研究認為,針刀能通過影響 NF-κB 信號通路促進KOA兔骨軟骨保護。在另一項兔KOA實驗中,劉晶等[53]對比針刀組與非針刀組的KOA兔股直肌組織形態(tài)及超微結構得出,針刀能有效松解股四頭肌經筋病灶點,由此改變KOA兔股直肌組織病理形態(tài)和結構,促進骨骼肌慢性損傷的修復和重建,同時有研究證明,針刀治療能增強患側軟骨下骨的承受壓縮載荷和抗變形的能力[54],促進異常骨重塑[55],調整骨代謝,減緩疾病進程。綜上可知,針刀治療OA在于在改變關節(jié)周圍軟組織的生物力學特性,降低相關炎癥因子水平,改善局部血液循環(huán)狀態(tài),并促進軟骨與骨骼肌的修復。

6 推拿療法

7 其他療法

中醫(yī)其他療法還包括:中藥離子導入、中藥關節(jié)腔沖洗、穴位注射、刺絡拔罐、穴位埋線等外治法,以及太極拳、八段錦、易筋經等傳統中醫(yī)功法[60]。楊靜舒等[61]研究認為,運用中成藥通絡蠲痹液對OA患者進行關節(jié)腔沖洗,能有效緩解OA滑膜炎,改善關節(jié)微循環(huán)。研究表明,易筋經功法能有效提高下肢肌群的協調激活能力,提高膝關節(jié)的穩(wěn)定性[62],而太極拳有利于增強患者肌肉力量,減輕關節(jié)機械應力,改善本體感覺[63]。上述療法均可作為配合方法輔助OA的治療與調養(yǎng)。

8 中成藥

《中成藥治療膝骨關節(jié)炎臨床應用指南》[64]指出,KOA不同階段可使用不同中成藥制劑,發(fā)作期:可使用消痛貼膏、痹祺膠囊、復方南星止痛膏、尪痹片等;緩解期:可使用仙靈骨葆膠囊、消痛貼膏、金天格膠囊、藤黃健骨片、尪痹片等;康復期:可使用仙靈骨葆膠囊、金天格膠囊、藤黃健骨片等。《尪痹片治療類風濕關節(jié)炎/膝骨關節(jié)炎臨床應用專家共識》[65]中也提出,尪痹片可用于OA的發(fā)作期、緩解期與康復期。在臨床研究中,許科銘等[66]、費熙等[67]、解金三等[68]分別使用仙靈骨葆膠囊聯合雙醋瑞因,羅浮山風濕膏藥聯合美洛昔康,蠲痹抗生丸聯合美洛昔康進行臨床對照試驗,均得出中成藥聯合西藥能有效降低患者血清炎癥水平,緩解患者癥狀。研究證明,蒼膝通痹膠囊能有效治療寒濕痹阻和痰濕阻絡型OA[69]。張奇先等[70]研究得出,仙靈骨葆膠囊通過NF-κB信號通路治療OA,付宇等[71]對大鼠進行急性期OA建模,并使用藤黃健骨片進行干預得出,該中成藥的作用機制為調節(jié)大鼠的骨代謝,抑制NF-κB以及細胞間黏附分子-1的表達,從而控制炎癥。

9 結語

中醫(yī)治療OA包含中藥口服及外用、針灸、推拿、針刀、穴位注射等內外治法,無論是單一使用中醫(yī)治法、配合多種中醫(yī)療法、或與西醫(yī)聯合治療,均能運用于OA的發(fā)作期、緩解期、恢復期,體現出中醫(yī)的臨床價值。中醫(yī)運用不同的治療方法,通過不同靶點與通路作用于OA,總結相關機制包括:改善局部血液循環(huán)、降低或限制炎癥因子表達、減緩軟骨損傷、促進軟骨修復等,通過上述作用機制,最終達到緩解患者關節(jié)癥狀,降低全身炎癥水平,延緩疾病進程,促進關節(jié)功能恢復的治療效果。

回顧中醫(yī)治療骨關節(jié)炎的相關進展,均傾向于臨床療效觀察或實驗研究,缺乏更多復合型研究,由于中醫(yī)藥治療OA體現的是整體思維,其機制較為復雜,作用貫穿于骨侵蝕與骨生成的整個動態(tài)過程,涉及炎癥、骨軟骨保護等多種發(fā)病與緩解機制,應結合臨床研究、相關藥理學研究以及實驗驗證,將現代病理學研究與中醫(yī)病因病機結合互補,以更好地闡述中醫(yī)藥作用的機理。另外,中醫(yī)藥相關研究仍存在樣本量較小,多為單中心研究等問題,且越來越多的研究涉及中醫(yī)內治與外治相結合,或中西醫(yī)聯合治療OA,缺乏多中心、大樣本量研究,各個研究之間缺乏統一的治療方案、觀察指標以及預后評估,導致數據匯總或Meta分析時可納入的標準研究證據不足。因此,中醫(yī)藥治療OA需要更多的指南與專家共識支持,進一步規(guī)范中醫(yī)治療方案與療效評估,使中醫(yī)普遍、規(guī)范、系統地應用于OA的臨床研究。