真實世界美羅培南個體化用藥研究進展

陳韋兆 周曉倩 楊富蓉 錢懿軼

摘要：美羅培南是第二代碳青霉烯類抗生素，常作為重癥感染尤其是耐藥菌感染的最后選擇，為遏制耐藥需嚴格控制其濫用。重癥感染患者因病理生理狀態改變，藥物在其體內的藥動學（pharmacokinetics， PK）參數存在差異，臨床需個體化調整美羅培南劑量。為使美羅培南達到用藥個體化和精準給藥，臨床工作中，可從血藥濃度監測數據出發，基于群體藥動學（population pharmacokinetics， PPK）模型結合患者病理生理資料以及臨床藥效學參數制定個體化給藥方案，部分研究輔助以機器學習（machine learning， ML）的方法更加高效，通過構建真實世界模型，有望更加準確地預測給藥劑量和血藥濃度。

關鍵詞：美羅培南；個體化給藥；群體藥動學；機器學習

中圖分類號：R978.1文獻標志碼：A

Research progress of meropenem individualized medicine in the real world

Chen Weizhao1， Zhou Xiaoqian2， Yang Furong2， and Qian Yiyi1

（1 Fuwai Yunnan? Cardiovascular Hospital， Kunming 650032;

2 School of Pharmacy， Kunming Medical University & Yunnan Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products， Kunming 650500）

Abstract Meropenem is a second-generation carbapenem antibiotic that is often used as the last choice for severe infections， especially drug-resistant bacterial infections. In order to avoid the development of drug resistance， it is imperative to regulate and manage its overuse. Because of changes in pathophysiological status， pharmacokinetic （PK） parameters are different in people with severe infections， so the dosage of meropenem needs to be adjusted for each patient in clinical practice. To get personalized and accurate administration of meropenem， the clinical investigation may start by utilizing data obtained from blood concentration monitoring. Based on the population pharmacokinetic （PPK） model combined with patients pathophysiological data and clinical pharmacodynamic parameters， an individualized drug administration plan could be developed. Machine learning （ML）， which assisted in some studies， has been proven to be more efficient， and more accurate predictions of drug dosage and blood concentration might be made by building more accurate models.

Key words Meropenem; Individualized drug administration; Population pharmacokinetics; Machine learning

美羅培南是第二代碳青霉烯類抗菌藥物，主要用于治療耐藥革蘭陰性桿菌所致的嚴重感染，尤其是耐藥菌感染的最后選擇[1]。美羅培南是時間依賴型抗菌藥，其抗菌效果的發揮取決于感染部位藥物濃度于美羅培南的最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration， MIC）之上的時間，因此對于藥動藥效學參數（PK/PD）的研究是評價美羅培南治療效果的關鍵。臨床實際工作中，重癥患者的病理生理狀況不同，導致美羅培南藥動學參數（如表觀分布容積（apparent volume of distribution， Vd）與血漿清除率（clearance， CL）等）同健康人并不一致；不同感染部位、不同的耐藥菌菌株對美羅培南的MIC也存在較大差異，上述多因素的綜合作用下，不同的患者對美羅培南治療劑量的需求必然不盡相同。因此對美羅培南開展個體化用藥研究是促進臨床精準用藥不可或缺的手段，具有重要的臨床現實意義。本文將從多個角度對美羅培南個體化給藥的研究進展進行綜述。

1 基于藥理學參數（PK/PD）的美羅培南個體化給藥

作為時間依賴性抗生素，%fT＞1×MIC（血藥濃度超過最低抑菌濃度MIC的時間占給藥間隔的百分比）是當下用于評判美羅培南藥效最有效和最常用指標[2]，目前基于藥動藥效學參數（PK/PD）可從多個視角出發開展研究，旨在探討和優化美羅培南個體化給藥方案，并且取得了一定的研究成果。

1.1 基于病理生理狀態及特殊人群的研究

美羅培南的藥動學參數受年齡、體重、腎功能等多方面影響，其54%～79%以原型經腎臟排泄[3]，腎功能異常對美羅培南的暴露影響顯著[4]。Hassanpour等[5]發現，急性腎損傷（acute kidney injury， AKI）患者與慢性腎損傷（chronic kidney disease， CKD）患者及健康志愿者相比，腎功能不全患者美羅培南的Vd顯著升高，其中CKD患者血漿半衰期（T1/2）較正常患者T1/2（1 h）高4～5倍，比危重患者T1/2（2.22～2.52h）高2倍，CKD患者美羅培南清除時間顯著延長，清除率降低，美羅培南血藥濃度與肌酐清除率（creatinine clearance， Ccr）呈顯著負相關性。

一項前瞻性觀察性研究[6]以重癥感染患者的Ccr為研究切入點，進一步闡述了Ccr與美羅培南血藥濃度的關系。通過觀察標準給藥方案（1 g/q8h）下重癥感染患者的血藥濃度變化發現，相較于藥物分布參數而言，消除過程參數的差異是美羅培南PK變異性的主導原因。研究揭示了Ccr全譜數據與美羅培南血藥濃度的關系，量化獲得Ccr與美羅培南暴露的雙曲線，在此基礎上開發軟件MeroRisk Calculator（MRC），通過輸入患者基本參數及肌酐清除率，迅速準確地計算給藥劑量及頻次，預測出給藥方案的達標概率可以指導臨床個體化調整美羅培南劑量。

1.2 基于不同部位感染的美羅培南個體化給藥方案研究

美羅培南體內分布有很大差異，因此不同器官和組織的感染，可表現出美羅培南濃度和對劑量需求的差異。Paal等[7]通過同位素稀釋液相色譜串聯質譜法（ID-LC-MS/MS）觀察10名肺移植患者2 g美羅培南短時輸注的血藥濃度，其中血漿、稀釋支氣管肺泡襯里液（epithelial lining fluid， ELF）、間質液（interstitial fluid， IF）以及肺組織的藥物濃度分別為26.8、18.0、12.1和9.1 mg/L，且僅有62.5%的ELF和IF位點達到有效治療濃度8 mg/L以上。美羅培南由血漿向肺組織分布過程中濃度遞減，ELF藥物濃度較血漿藥物濃度相比，在治療肺部感染患者時更具臨床意義[8]。Benítez-Cano等[9]發現美羅培南在肺部的穿透率約為30%，并通過蒙特卡洛模擬（Monte Carlo simulation，MCS）揭示了ELF藥物濃度能更好地評價美羅培南給藥方案的療效，通過連續輸注給藥的方法，可提高ELF藥物濃度，對MIC<2 mg/L及MIC在2～4 mg/L的分離菌，分別使用“2 g負荷劑量+1 g/q8h”的連續輸注和“2 g負荷劑量+2 g/q8h連續輸注”，均可使ELF中的藥物PK/PD數值達到滿意（50%fT＞1×MIC）。美羅培南ELF藥濃度達到50%fT＞1×MIC時可殺滅細菌和抑制耐藥亞群擴增[10]。

美羅培南持續靜脈滴注時神經系統不同部位的濃度分布也不一致。腦脊液穿透率僅有13.75%±7.26%，腦脊液（間質）峰濃度為血漿濃度的2.85%±0.19%[11]，但腦實質的美羅培南暴露量較高，幾乎與血漿相似[12]。這是因為病理狀態下血腦屏障的通透性增加，藥物分別透過內皮細胞和脈絡叢進入腦實質和腦脊液，腦脊液通過流出周轉清除藥物，清除率遠高于腦實質[13]，導致腦實質的藥物濃度遠高于腦脊液。Yang等[14]的研究表明在炎癥因子的影響下血腦屏障對美羅培南的通透性增加。細菌性腦膜炎患者美羅培南的腦脊液-血清比率可以達到21%～39%之間，而輕型炎癥腦室炎僅有5%～9%[15]。隨著炎癥的減退血腦屏障的屏障效力也會恢復。有研究表明采用鞘內注射的方式提高治療效果[16]，但碳青霉烯類藥物的嚴重神經毒性和癲癇發作風險極大程度上限制了鞘內注射的應用[17]。上述結論提示，在神經系統的感染中，應充分考慮具體感染部位以及血腦屏障對藥物通透性的影響，慎重選擇恰當的給藥方式，是神經系統感染個體化應用美羅培南的關鍵思路。

1.3 基于不同致病菌感染的美羅培南個體化給藥研究

美羅培南是治療耐藥陰性菌的最后防線[18]，研究表明不科學使用美羅培南，即按說明書推薦的“千人一方”給藥模式，甚至濫用美羅培南可增加美羅培南的耐藥風險[19]，是ICU患者出現耐碳青霉烯革蘭陰性菌的獨立危險因素[20]，這提示，應用美羅培南時需依據客觀的微生物學指標，制定更有針對性的治療方案。碳青霉烯耐藥的機制主要有：產生超廣譜β-內酰胺酶 （extended-spectrum β-lactamase， ESBLs）[21]、頭孢菌素酶（AmpCβ-內酰胺酶）、奧沙西林水解碳青霉烯酶（OXA酶）以及外排系統表達升高[22]和膜蛋白突變導致的通透性降低[23]，臨床常見的耐藥菌為肺炎克雷伯菌 （Klebsiella pneumoniae， KP）、鮑曼不動桿菌 （Acinetobacter baumannii， AB）、大腸埃希菌（Escherichia coli， EC）[24]，針對不同耐藥菌的感染，有必要采用個體化的美羅培南給藥方案。

1.3.1 基于耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染患者的美羅培南個體化給藥研究

耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae， CRKP）是最常見的耐碳青霉烯類腸桿菌。肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC）是CRKP的最主要耐藥酶[25]，Potron等[26]進行體外研究發現當CRKP同時產生多種碳青霉烯酶時，其對美羅培南的MIC將升高至12 mg/L甚至超過32 mg/L。對于MIC升高的耐藥菌，可通過聯合用藥來達到治療目標，如與頭孢他啶[27]、多黏菌素聯用。一項205例感染產KPC酶CRKP引起的菌血癥患者回顧性研究中，高死亡率組中隨機對照試驗提示，美羅培南聯合的用藥方案治療效果優于其他藥物單一治療[28]，且當MIC≤8 mg/L時，包含碳青霉烯類藥物的聯合治療療效可最大化，患者生存率提高[29]。Kulengowski等[30]發現美羅培南與多黏菌素B聯用可對MIC<32 mg/L的KP產生有效殺菌作用，并且可以降低死亡率[29]。

1.3.2 基于耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌感染患者的美羅培南個體化給藥研究

產OXA-40酶的耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌（carbapenem resistant Acinetobacter baumannii， CRAB）可對美羅培南耐藥[31]。Heritier等[32]發現CRAB同時表達OXA-40和AmpC，美羅培南MIC超過32 mg/L。Zhu等[33]通過研究AB的代謝組學發現，美羅培南與多黏菌素B的聯用可以使CRAB的美羅培南MIC從>128、68、32 mg/L分別降低至8、8、2 mg/L。若在此基礎上繼續聯合舒巴坦則可以將MIC降低至2、2、<1 mg/L。

基于耐藥菌MIC變化調整給藥方案的研究仍停留在實驗室體外實驗，有研究表明體外實驗所表現的抗菌藥物協同作用對臨床結局影響不明確[34]，有學者認為美羅培南和黏菌素的聯用在CRAB感染中并不降低死亡率[35-36]。Park等[37]進行回顧性研究發現在治療CRAB感染的肺炎患者中，聯合替加環素美羅培南的治療方案患者28 d死亡率（24.03%）優于美羅培南和黏菌素（67.5%），并且發現降鈣素原≥1 ng/mL和美羅培南黏菌素聯合治療是住院死亡率的重要預測因素。替加環素美羅培南聯合可能成為CRAB感染的潛在治療方案。《廣泛耐藥革蘭陰性桿菌感染診治專家共識》中也肯定了該方案用于治療CRAB感染[38]。

可見針對不同的耐藥菌，美羅培南的敏感程度、療效、聯合方案均存在差異，真實世界個體化用藥研究或將成為連接實驗室研究和臨床研究的橋梁，為進一步探索基于耐藥菌MIC制定美羅培南個體化用藥方案提供技術支持。

2 群體藥動學研究的美羅培南個體化給藥

群體藥動學（population pharmacokinetics，PPK）是由Sheiner等[39-41]藥動學專家為了揭示藥物在指定研究對象的代謝動力學特征所提出的，與傳統的PK/PD研究方法相比，群體藥動學研究可避免密集采血，納入大量病例的零散血藥濃度數據，結合患者個體生物學資料進行建模并進行混合運算，獲得能夠代表群體藥動學特征的PK參數。Parker等[42]最早進行了美羅培南PPK的研究，收集了65名使用美羅培南的嬰兒和兒童患者病例信息及300個血藥濃度樣本，運用經典的非線性混合效應模型法（nonlinear mixed effect model，NONMEM）法建立了美羅培南的嬰幼兒二室開放藥動學模型，得出Ccr是美羅培南CL最重要決定因素，并估算出該群體的美羅培南PK參數。

PPK存在群體變異性，即以不同特征、固定效應的群體建模，PK參數勢必存在差異。因此可按照群體中的某一項特征（如年齡、性別和病種等）將群體單次或多次劃分為次群體，從而更明確地限制研究范圍、減少固定效應影響并縮小群體變異性，既提高模型和群體PK參數的準確性，也可進一步滿足美羅培南個體化用藥研究的需求。Lee等[43]的研究將次群體的范圍細化到接受體外膜肺氧合的危重成人患者，通過建立雙室模型揭示了Ccr和體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation， ECMO）流速分別是美羅培南CL和Vd的顯著協變量，并求算出該群體的美羅培南PK參數。在目前最新的PPK研究中Yonwises等[44]對35例使用美羅培南治療的危重嬰兒患者160個血樣本進行前瞻性研究，基于NONMEM法成功建立了一階消除的一室PPK模型，較Parker的研究群體特征更聚焦于重癥嬰兒。揭示了影響美羅培南CL最顯著的協變量是Ccr；模型估算CL值和Vd值的平均值分別為1.33 L/h和2.27 L，最終納入的協變量分別為性別、年齡、體重、Schwartz方程估計的Ccr[45]、機械通氣的使用、血管活性藥物的使用、敗血癥或感染性休克以及充血性心力衰竭。并預測了按體重q8h給藥在不同MIC的%fT>1×MIC。該結果聚焦于重癥嬰兒群體，進一步指導美羅培南臨床個體化給藥方案的制訂。

2.1 蒙特卡洛模擬與PPK相結合的研究

PPK研究揭示的藥動學特征參數為基礎，很多研究者以MCS銜接PPK模型的方式，進一步探索PK/PD參數支持臨床用藥決策的應用。MCS通過生成大量具有差異化個體參數的虛擬患者加入到已知PPK模型進行計算，得出某個給藥方案下達到特定目標患者的概率[藥效學目標達成率（probability of target attainment， PTA）和部分目標達成率（fractional target attainment， FTA）]，實現群體PK與PD的結合，篩選出確定性較高的治療方案。

Braune等[46]基于接受持續低效透析（sustained low-efficiency dialysis， SLED）的危重患者群體的PPK模型進行1000次MCS，設置100%fT＞1×MIC為藥效學目標，考察PTA和FTA達標情況，以及美羅培南0.5 g/q8h給藥方案對易感銅綠假單胞菌（MIC<2 mg/L）和耐藥斷點以下銅綠假單胞菌（MIC≤8 mg/L）的治療效果。結果顯示，無論何種病原體感染，無剩余利尿患者的治療效果會顯著優于100 mL/d以及300 mL/d的有剩余利尿患者。提示SLED危重患者的殘余利尿量是影響美羅培南暴露量的最重要因素之一，經模型預測對于剩余利尿量不足100 mL/d的SLED危重患者使用0.5 g q8 h的給藥方案可以達到較為理想血藥濃度，在治療SLED危重患者時可以根據剩余利尿量選擇最佳個體化給藥方案，為美羅培南臨床個體化用藥提供新思路。

2.2 Bayes反饋法結合PPK的研究

為使PPK模型能更有效運用于臨床，且避免重復建模，有研究者將Bayes反饋法用于群體藥動學研究。研究者可根據自身研究所需的特定次群體篩選已被提出PPK模型，導入臨床真實患者的血藥濃度數據，推算出較外部模型更精確且貼合臨床真實患者群體的PK參數。徐兵等[47]選擇Li等[48]建立的成年患者二室PPK模型，以Bayes反饋法計算患者的個體PK參數CL、Vd及T1/2，并預測該治療方案的治療效果，結果顯示該給藥方案對于MIC≤2 mg/L

的病原菌有較好的預期（PTA=88.99%）滿足傳統治療目標（40%fT>1×MIC）；若要滿足更積極的治療目標（100%fT>1×MIC），該治療方案只能達到中等預期（PTA=55.36%）。而對于MIC>2 mg/L的病原菌，滿足兩種治療目標只能分別表現出中等和較差的預期（59.46%和13.51%），實現了在原有PPK模型基礎上推導更準確的PK參數，同時省去建模的步驟，節約了研究成本，并快速預測該治療方案的治療效果，為調整治療方案提供指導，對美羅培南個體化用藥的發展具有現實的臨床意義。

3 基于人工智能及機器學習技術的美羅培南個體化給藥

機器學習（machine learning， ML）是人工智能（artificial intelligence， AI）的實現途徑之一，掌握通用規則后可以突破專業知識的壁壘形成對新樣本進行預測的模型，并通過自我迭代和學習改進、優化模型，使模擬結果更加接近真實世界的情況[49-51]。相較于群體藥動學的研究方法，ML可納入更廣闊的真實世界數據，發掘大樣本量數據協變量間深層次聯系，更擅長于處理變量之間復雜非線性關系，可極大簡化分析建模的工作量[52]。

決策樹（decision tree， DT）是ML的分支，本質是一種實例為基礎的歸納學習算法，利用DT可在眾多無規則的數據集中推理出分類規則。Alshaer等[53]最先采用XGBoost法（一種基于梯度增強框架的機器學習算法）對735例使用β-內酰胺類藥物（包含美羅培南）治療肺炎患者的臨床結果進行回顧，考察PK/PD參數和10個治療因素對患者預后影響的顯著性。首先篩選出醫院獲得性和呼吸機相關肺炎ICU患者預后相關性最高的治療因素，影響顯著性由高到低分別為PK/PD參數、首個24 h內100%fT>4×MIC的目標達成率、10 d內的累計藥物暴露量、治療全程的藥物暴露量。其次推導出結論，治療前24 h的fT>4×MIC是臨床治愈和良好復合結果的最重要預測指標，尤其是在接受目標治療的陽性培養的患者中，提示了早期和積極優化β-內酰胺暴露的重要性。雖然在短時間內獲得β-內酰胺濃度和細菌MIC可能仍然存在挑戰，但臨床醫生仍可關注在最初的24 h內調整美羅培南治療的思路。該方法可以被延伸至更多領域中以滿足不同患者的個體化用藥需求，例如研究神經系統感染患者使用美羅培南的研究中，將血漿藥物濃度、腦脊液藥物濃度、24 h內血漿100%fT>4×MIC等因素納入研究，用XGBoost法求算各治療因素對患者預后的影響顯著性，以確定治療該類患者最應該關注的臨床指標，目前尚未見文獻報道。

ML的方法依然可以細菌耐藥性為切入點，運用DT模型和基因表達（gene expression， GEXP）數據快速預測細菌對藥物耐藥性。Yasir等[54]運用ML的DT算法結合GEXP信息數據預測了銅綠假單胞菌對3種抗生素（美羅培南、環丙沙星、頭孢他啶）的耐藥性。用GEXP數據訓練了10個分類DT，生成了3種抗生素的耐藥性預測模型，并評價了模型精確度，美羅培南在KNeighbors Classifier模型表現出中等F1評分（0.629）、精度（0.629）和特異性（0.629）。該方法可節省傳統藥敏進行微生物生長、分離、分類鑒定和抗生素MIC測試等待的時間，為建立基于細菌基因表達數據而快速預測細菌耐藥性的方法提供可行性，有望進一步運用到美羅培南及其他抗菌藥物的個體化用藥研究中，為臨床精準用藥提供新的思路。

4 結論與展望

美羅培南是臨床抗感染治療中重要的抗菌藥物，個體化精準地用好美羅培南，是對實現遏制細菌耐藥，貫徹《遏制微生物耐藥國家行動計劃（2022—2025年）》的關鍵技術措施。當前，基于PK/PD、PPK研究、細菌耐藥等視角開展的研究均一定程度上為實現美羅培南個體化用藥提供了技術依據，且隨著人工智能的發展，機器學習有望與個體化用藥研究實現高度契合，在傳統PK/PD、PPK研究基礎上，進一步實現美羅培南的個體化用藥精準決策，推動美羅培南的個體化用藥研究向多元化發展，為持續改進醫療質量和醫療安全，構建高質量衛生服務體系，實現國家健康戰略目標作出貢獻。

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