踝肱指數和肱踝動脈脈搏波速度與血管舒張功能聯合載脂蛋白B與載脂蛋白A-1比值對中青年冠心病血瘀證的預測價值研究

陳穎，王子涵，薛崇祥，陶詩怡，孫梓宜，黃力

冠心病是冠狀動脈粥樣硬化導致的管腔狹窄或閉塞，使心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟疾病［1］。據統計，我國目前冠心病患者約1 139萬，且發病率和病死率日漸升高［2］。近年來，冠心病的發病年齡日趨年輕化［3］。相比于老年患者，中青年冠心病患者發病多無先兆，起病急，常可因急性心肌梗死就診，甚至院外猝死率更高［4］，因此更應給予高度關注。中醫將冠心病劃分為“胸痹心痛”范疇，證候要素多屬本虛標實，標實以血瘀為首［5］，中醫證候分布以血瘀證最為多見［6-8］，而與老年人相比，中青年血瘀證的發生率更高［9］。

2016年陳可冀院士牽頭制訂的《冠心病血瘀證診斷標準》［10］為中西醫臨床病證結合客觀化診斷模式提供了可靠依據。本研究擬選用臂踝脈搏波傳導速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）、踝臂指數（ankle brachial index，ABI）、血管舒張功能（flowmediated vasodilation，FMD）、血清載脂蛋白B與載脂蛋白A-1比值（apolipoprotein B/apolipoprotein A-1，apoB/apoA-1）等簡便、無創、可重復性高的體內外指標，探討動脈彈性、血管內皮功能及血脂指標與中青年冠心病血瘀證的相關性及其預測價值，以期為早期發現中青年冠心病血瘀證提供依據，并為冠心病血瘀證診斷標準的進一步補充完善提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性研究，納入2016年12月至2021年12月于中日友好醫院中西醫結合心臟內科住院治療的中青年（＜50歲）冠心病患者，并依據冠心病血瘀證的診斷標準分為血瘀證組和非血瘀證組。冠心病血瘀證的診斷標準：滿足《2019年歐洲心臟病學會（ESC）慢性冠狀動脈綜合征診斷和管理指南》［11］中冠心病的診斷依據，即冠狀動脈造影檢查發現至少1支或其主要分支血管狹窄≥50%；同時滿足《冠心病血瘀證診斷標準》［10］中血瘀證診斷，血瘀證候積分≥19分。

收集患者入院后首次冠狀動脈造影前的基線信息和血糖、血脂、動脈彈性及血管內皮功能等相關指標進行統計分析。本研究經中日友好醫院臨床研究倫理委員會批準（2021-139-K97），免除受試者知情同意。

1.2 納入標準 符合冠心病診斷標準；中青年（＜50歲）住院患者；地域、種族、性別等不限。

1.3 排除標準 主要觀察指標數據不完整，且難以補全；近期合并急性感染、嚴重肝腎功能異常及造血系統、內分泌系統等疾病或因精神、語言等因素影響資料收集。

1.4 觀察指標

1.4.1 基本信息收集 本研究信息來源于中日友好醫院電子病歷系統及醫院管理信息系統（Hospital Information System，HIS）。采用雙人同時錄入數據，并交叉核對數據信息，保障信息的準確性。于中日友好醫院中西醫結合心臟內科病歷系統中篩選中青年患者（＜50歲），記錄患者一般信息，并于病歷借閱系統中查看入選患者的住院病例資料，記錄所有患者的病史資料信息（吸煙史、高血壓、糖尿病、高脂血癥）和體質指數（body mass index，BMI）。于HIS系統中收集患者檢驗相關指標：空腹血糖（FBG）、總膽固醇（CHO）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白B（apoB）、apoA-1等化驗指標，并計算apoB/apoA-1。

1.4.2 肢體動脈彈性及血管內皮功能指標采集 采集醫院病案借閱系統中患者的肢體動脈彈性及血管內皮功能指標。肢體動脈彈性指標（ABI、baPWV）使用日本OMRON公司的動脈硬化檢測儀檢測；FMD使用日本UNEX公司的血管內皮功能檢測儀檢測。兩項檢查均在冠狀動脈造影術前，空腹8～12 h后，于8：00～10：00進行檢測。

1.5 統計學方法 采用SPSS Statistics 26.0和MedCalc 20.0軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。將ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1納入多因素Logistic回歸分析，探究其與中青年冠心病血瘀證的獨立相關性，構建預測模型。繪制預測模型預測中青年冠心病血瘀證的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并計算ROC曲線下面積（area under the curve，AUC），各指標的診斷最佳截斷點為Youden指數最大時的對應值。同時評價該預測模型的靈敏度和特異度，AUC在0.5～＜0.7時模型具有低度準確性，0.7～＜0.9時具有中度準確性，≥0.9時具有高度準確性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床基本特征比較 本研究共納入中青年冠心病患者206例，其中血瘀證組127例，非血瘀證組79例。兩組患者年齡比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者性別、身高、體質量、BMI、吸煙史、高血壓患病率、糖尿病患病率、高脂血癥患病率、FBG、CHO、TG、LDL-C、HDL-C、apoB、apoA-1比較，差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 血瘀證組與非血瘀證組患者基本特征比較Table 1 Comparison of the basic characteristics of patients between the blood stasis syndrome group and non-blood stasis syndrome group

2.2 兩組患者主要觀察指標比較 血瘀證組患者ABI、FMD水平低于非血瘀證組，baPWV、apoB/apoA-1高于非血瘀證組，差異有統計學意義（P＜0.05，表2）。

表2 兩組患者主要觀察指標比較Table 2 Comparison of the main observation indicators of patients between the two groups

2.3 ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1與中青年冠心病血瘀證關系的多因素Logistic回歸分析 以中青年冠心病血瘀證為因變量（賦值：是=1，否=0），以ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1（賦值均為實測值）為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1是中青年冠心病血瘀證的影響因素（P＜0.05，表3）；獲得最佳診斷模型方程為：Logit（P）=ln［P/（1-P）］=5.519-0.599×ABI+0.297×baPWV-0.515×FMD+0.172×apoB/apoA-1，構建中青年冠心病血瘀證的預測模型方程：P=1/［1+e-（5.519-0.599×ABI+0.297×baPWV-0.515×FMD+0.172×apoB/apoA-1）］。模型的穩定性采用最大似然比法及Hosmer and Lemeshow Test進行驗證，結果表明預測模型的似然比為209.755，χ2=3.448，P=0.903，表明模型方程擬合優度良好。

表3 ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1與中青年冠心病血瘀證關系的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between ABI，baPWV，FMD，apoB/apoA-1 and CHD with blood stasis syndrome in middle-aged and young adults

2.4 ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1模型預測中青年冠心病血瘀證的效能 繪制預測模型預測中青年冠心病血瘀證的ROC曲線，見圖1。ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1和預測模型預測中青年冠心病血瘀證的AUC分別為0.647、0.676、0.680、0.606和0.807（P＜0.001，表4）。

表4 不同診斷指標預測中青年冠心病血瘀證的最佳截斷值及診斷效能指標Table 4 Optimum cut-off value and diagnostic efficacy indicators of different diagnostic indicators in predicting CHD with blood stasis syndrome in middleaged and young adults

圖1 ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1及預測模型預測中青年冠心病血瘀證的ROC曲線Figure 1 ROC curves of ABI，baPWV，FMD，apoB/apoA-1 and predictive model for predicting CHD with blood stasis syndrome in middleaged and young adults

3 討論

無論何種證型的冠心病患者，其血液流變學指標皆會出現不同程度的異常，突出表現為凝滯、聚集狀態。這與血瘀證的病理實質表現相符，印證了心血瘀阻實為冠心病的病理關鍵［12-13］。總體來說，冠心病基本病機為血行不暢、心脈瘀阻，以血瘀為其核心，貫穿疾病進程始終。隨著冠心病發病年齡的年輕化，中青年人群冠心病發病率逐年增加［14］。相比于老年患者，中青年冠心病的發生與吸煙、缺乏體力活動、血脂異常等關系緊密［4，15］。多種因素交互作用造成血管壁及血管內皮損傷，進而引起血管壁彈性下降、血小板聚集能力增強，嚴重者可導致急性血栓形成或誘發斑塊破裂［16］。基于上述中青年人群發病特點，早期診斷及干預對遠期臨床預后意義重大。

通過分析206例中青年冠心病患者的臨床資料，結果顯示，在基本臨床特征上中青年冠心病患者在性別構成方面以男性居多，其中血瘀證占90.6%，非血瘀證占86.1%，這與既往研究發現一致，可能與女性絕經前的雌激素保護作用有關［17］。在主要診斷指標上，血瘀證組的baPWV、apoB/apoA-1明顯高于非血瘀證組，而ABI、FMD水平明顯低于非血瘀證組；提示兩組患者在動脈彈性、血管內皮功能狀態及血脂相關指標方面存在差異性，且血瘀證組患者的血管彈性、舒張功能及血脂狀態更差。多因素Logistic回歸分析結果顯示，ABI、baPWV、FMD、apoB/apoA-1是中青年冠心病血瘀證的影響因素。ROC曲線分析結果顯示，當baPWV≥14.93 m/s、ABI≤1.19、FMD≤8.33%或apoB/apoA-1≥0.72時，預測中青年冠心病血瘀證較為準確，且當四者聯合診斷時，預測模型的AUC最大，為0.807，此時模型的靈敏度為0.740，特異度為0.734，具有中度診斷準確性。

《金匱要略》言：“經絡受邪，入臟腑…四肢九竅，血脈相傳，壅塞不通”。血瘀證嚴重影響“脈絡-血管系統”，因氣血無法濡養經絡竅道，終致心脈瘀阻，絡病發于心［18］。在血管功能評價方面，ABI、baPWV、FMD常用于臨床無創體外評價肢體動脈彈性及血管內皮功能。研究顯示，ABI、baPWV、FMD三者均與血瘀證有相關性［19］，其中baPWV水平與血瘀證積分呈正相關［20］，ABI、FMD水平與血瘀證積分呈負相關［21-22］。臨床常以ABI≤0.9為ABI診斷下肢外周動脈疾病的“金標準”［23］。本研究發現ABI≤1.19時診斷血瘀證的可能性更大，診斷界值較“金標準”高，可能與本研究僅納人群不同有關。納入的中青年冠心病患者中男性患者所占比例較高、BMI偏高、血糖血脂控制欠佳等因素可能導致冠狀動脈病變更加嚴重，血瘀證更突出，故診斷界值更高。放寬診斷標準，有助于更早發現可疑中青年冠心病血瘀證患者，早期干預，防止疾病發展到更嚴重的程度。baPWV能較為準確地反映大動脈的硬化程度，baPWV≥18 m/s被認為存在心血管高危因素［24］。本研究結果顯示當baPWV≥14.93 m/s時，對中青年冠心病血瘀證的預測結果更好，與既往研究結果相比［24］，診斷界值更低。在此，筆者考慮與baPWV受年齡的影響有關，年齡越大，動脈僵硬度越高，baPWV越快。而本研究納入的人群為中青年冠心病患者，由于其動脈彈性較好，基礎的baPWV值較高齡的患者要低，故可能對結果產生一定的影響。FMD檢測在臨床中常用于評價血管內皮功能，當FMD＜11.3%時，發生遠期心血管事件的風險可升高2.93倍［25-27］。本研究結果得出預測中青年冠心病血瘀證FMD的界值為8.33%，考慮既往研究［25-27］的納入人群多為健康受試者，而本研究為中青年冠心病人群，血管內皮功能損傷可能更為嚴重。

血脂和載脂蛋白水平與冠心病發病及疾病進展直接相關，《血證論》言“運血者，氣也”，氣虛致血流澀滯遲緩而形成瘀血，瘀血與膏濁相互搏結于脈，隱蔽性地導致動脈粥樣硬化等血管疾病的發生發展［28］。相較于老年患者，中青年冠心病患者血脂異常的發生率更高，可見其血脂狀態更值得人們關注［29］。其中apoB/apoA-1不受他汀類降脂藥物影響［30］，較傳統血脂指標可能對冠心病風險預測的價值更高［31］。本研究發現apoB/apoA-1對中青年冠心病事件具有獨立預測作用，且當apoB/apoA-1≥0.72時，預測效果更佳。與既往研究相比［30-31］，本研究進一步確定了診斷界值，希望能為臨床提供一定的參考。

本研究團隊注重應用規范化的理化指標來判斷中醫證型，減少辨證過程的主觀性。本團隊最初探討了血管彈性指標檢查baPWV、ABI、FMD對冠心病血瘀證的診斷預測價值［32］，又將baPWV、ABI、FMD等指標在絕經后女性這一特殊人群進行研究，探討三者聯合診斷冠心病血瘀證的效能［33］；后續又對糖脂代謝相關指標三酰甘油葡萄糖指數（TyG指數）聯合血管功能指標進行探索［34］。前期研究結果雖有差異，但均證實了baPWV、ABI、FMD對冠心病血瘀證具有較好的診斷預測價值。故本研究在前期研究基礎上增加脂代謝相關指標apoB/apoA-1，并將人群限定在中青年。首次運用動脈彈性和血管內皮功能檢測聯合載脂蛋白比值診斷中青年冠心病血瘀證，為今后探究簡便易行、可操作性強的聯合診斷方法提供一定的參考，選用指標可為早期發現中青年冠心病血瘀證提供新思路，也可為優化補充冠心病血瘀證診斷標準提供參考。但本研究還存在以下不足之處：首先，本研究是一項回顧性研究，尚不能完全排除錄入過程中存在的信息偏倚。其次，本研究限定納入人群為＜50歲的中青年冠心病患者，且因主要研究指標記錄缺失等問題導致可納入樣本量偏小，故結果外推性仍需大規模臨床研究進一步驗證。最后，本研究僅對主要研究的診斷指標在中青年冠心病血瘀證人群中進行了相關性研究，通過聯合診斷模型對中青年冠心病血瘀證進行了預測，尚未對冠狀動脈狹窄程度及病變支數行進一步分析，且未將中青年人群的其他特點，如睡眠時間、工作壓力以及中醫證素等內容納入診斷模型進行研究，團隊后續將進一步探索，構建更能夠反映中青年人群特點、更具有中醫特色的內容、更加完備的臨床預測模型。

綜上所述，ABI、baPWV、FMD和apoB/apoA-1是中青年冠心病血瘀證的獨立影響因素，且四者聯合預測價值更高，可為臨床早期識別中青年冠心病血瘀證患者提供依據。

作者貢獻：陳穎提出研究選題方向，負責臨床病例資料的收集和整理，撰寫論文初稿；王子涵協助臨床數據收集、圖表制作及數據核對；薛崇祥負責論文的梳理及修訂；陶詩怡、孫梓宜協助論文圖表制作；黃力負責論文設計指導、質量控制及審校，對文章整體負責。所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。