輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)血管周圍間隙擴(kuò)大的影響因素及與眼底血管病變相關(guān)性研究

莊飛，李平，何興，師昱姍，孫麗萍

血管周圍間隙擴(kuò)大（enlarged perivascular space，EPVS）是腦小血管病重要影像學(xué)標(biāo)志之一，可見(jiàn)血管周圍間隙直徑＞0.66 mm，同時(shí)包繞在腦小血管周圍。有研究顯示EPVS出現(xiàn)與腦梗死、腦出血或認(rèn)知功能障礙有關(guān)，而眼底血管病變已被證實(shí)與上述病變關(guān)系密切［1］。目前認(rèn)為起源于頸內(nèi)動(dòng)脈的眼底血管是視網(wǎng)膜中央動(dòng)靜脈終末血管，而眼底照相檢查評(píng)估眼底血管狀態(tài)能夠準(zhǔn)確反映局部病變程度［2］。另有研究提示，眼底血管病變還可影響腦卒中患者微出血灶數(shù)量、腔隙性腦梗死灶數(shù)量及腦白質(zhì)高信號(hào)（WMH）體積［3］；但對(duì)于輕癥急性腦梗死患者發(fā)生EPVS的危險(xiǎn)因素，特別是眼底動(dòng)靜脈交叉征、眼底滲出等改變與EPVS的關(guān)系尚缺乏相關(guān)報(bào)道［4］。基于以上證據(jù)，本研究納入輕癥急性腦梗死患者，根據(jù)是否繼發(fā)EPVS分組并分析相關(guān)臨床資料，探討輕癥急性腦梗死繼發(fā)EPVS的影響因素以及EPVS與眼底血管病變的相關(guān)性，旨在為EPVS早期預(yù)測(cè)及制訂針對(duì)性干預(yù)方案提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取平頂山市第五人民醫(yī)院和第二人民醫(yī)院2015年1月至2020年12月收治的輕癥急性腦梗死患者266例為研究對(duì)象，根據(jù)是否繼發(fā)EPVS分為繼發(fā)EPVS組（114例）和未繼發(fā)EPVS組（152例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；（2）年齡≥18歲；（3）符合輕癥急性腦梗死判定標(biāo)準(zhǔn)，即基線美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分［6］≤3分；（4）住院期間完善顱腦影像學(xué)及眼底照相檢查；（5）發(fā)病7 d內(nèi)入院；（6）神經(jīng)癥狀體征穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往顱腦疾病；（2）既往顱腦手術(shù)；（3）存在磁共振成像（MRI）檢查禁忌證；（4）合并其他可能影響眼底血管的疾病；（5）近6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)眼部手術(shù)；（6）重要臟器功能不全；（7）臨床資料不完整。本研究已通過(guò)平頂山市第五人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批〔科教科（研）201704號(hào)〕。

1.2 研究方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 查閱醫(yī)院病歷系統(tǒng)收集記錄患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查資料。（1）一般資料：年齡、性別、吸煙史（平均≥10支/d，持續(xù)10年以上）、飲酒史（平均≥40 g/d，持續(xù)5年以上）、高血壓史、糖尿病史、心房顫動(dòng)史、冠心病史、頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄史、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）；（2）實(shí)驗(yàn)室檢查資料：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、空腹血糖（FBG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血尿酸（SUA）、血肌酐（Scr）、同型半胱氨酸（Hcy），于患者入院第2天清晨采集空腹靜脈血，采用羅氏Cobas C3000型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；（3）影像學(xué)檢查資料：顱腦MRI檢查，分別在T1加權(quán)成像（T1WI）、T2加權(quán)成像（T2WI）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）及擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）序列下完成掃描。

1.2.2 NIHSS評(píng)分 NIHSS主要用于評(píng)估腦梗死患者的神經(jīng)缺損程度，包括語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)功能、感覺(jué)功能、意識(shí)、視野、眼外肌運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)及忽視等15個(gè)項(xiàng)目，分值范圍為0～42分［6］。將各個(gè)項(xiàng)目分為5個(gè)等級(jí)，0～1分為正常或趨于正常，2～4分為輕度卒中，5～14分為中度卒中，15～20分為中-重度卒中，21～42分為重度卒中，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)缺損程度越嚴(yán)重。分別于入院48 h、7 d時(shí)對(duì)患者神經(jīng)缺損程度進(jìn)行評(píng)估，并記錄NIHSS評(píng)分。

1.2.3 EPVS評(píng)估 采用視覺(jué)量化法完成EPVS評(píng)估，對(duì)稱情況下選擇大腦單側(cè)且數(shù)量最多層面計(jì)數(shù)，不對(duì)稱情況下選擇數(shù)量較多側(cè)；根據(jù)基底節(jié)區(qū)/半卵圓中心EPVS計(jì)數(shù)分為0～4級(jí)，無(wú)EPVS為0級(jí)，EPVS計(jì)數(shù)1～9個(gè)為1級(jí)，EPVS計(jì)數(shù)10～20個(gè)為2級(jí)，EPVS計(jì)數(shù)21～40個(gè)為3級(jí)；EPVS計(jì)數(shù)＞40個(gè)為4級(jí)；中腦EPVS計(jì)數(shù)分為有（1級(jí)）或無(wú)（0級(jí)）兩類［7］。其中基底節(jié)區(qū)/半卵圓中心EPVS計(jì)數(shù)為1～4級(jí)、中腦EPVS計(jì)數(shù)為1級(jí)時(shí)即可判定為繼發(fā)EPVS。

1.2.4 眼底血管病變?cè)u(píng)估 依據(jù)45°眼底彩照攝影資料評(píng)估視網(wǎng)膜血管，測(cè)量距離視盤(pán)邊緣1/2至全部視盤(pán)直徑范圍內(nèi)視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈直徑。視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈直徑和視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈比值的計(jì)算依據(jù)修訂Parr-Hubbard公式［7］。眼底動(dòng)脈硬化程度評(píng)估參考Scheie分級(jí)［8］。眼底血管彎曲度計(jì)算方法：根據(jù)血管的實(shí)際長(zhǎng)度除以該血管的第一個(gè)和最后一個(gè)點(diǎn)間歐幾里得距離（即連接兩個(gè)點(diǎn)的直線的長(zhǎng)度）［8］。血管瘤判定標(biāo)準(zhǔn)為檢眼鏡下呈大小基本相同的針尖樣小紅點(diǎn)，散在分布于黃斑及其周圍［8］。視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉征判定標(biāo)準(zhǔn)為檢眼鏡下可見(jiàn)眼動(dòng)脈與靜脈交叉處?kù)o脈隱匿，動(dòng)脈兩側(cè)的靜脈管徑瘦削、靜脈向視網(wǎng)膜深層移位或側(cè)位偏斜等改變。眼底血管病變?cè)u(píng)估均由1名神經(jīng)內(nèi)科和1名眼科醫(yī)生共同閱片后完成，兩者意見(jiàn)不一致時(shí)交由上級(jí)醫(yī)生最終判斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)性評(píng)估采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)EPVS的獨(dú)立影響因素。采用Spearman秩相關(guān)分析和多元線性回歸分析EPVS嚴(yán)重程度和數(shù)量與眼底血管病變間的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 266例輕癥急性腦梗死患者中，男178例、女88例，平均年齡（67.8±12.9）歲；兩組患者年齡、高血壓史、眼底動(dòng)脈硬化程度、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈直徑、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈比值、血管瘤、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉征比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、心房顫動(dòng)史、冠心病史、頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄史、SBP、DBP、TC、TG、FBG、HDL-C、LDL-C、SUA、Scr、Hcy、48 h NIHSS評(píng)分、7 d NIHSS評(píng)分、眼底血管彎曲度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of clinical data between mild acute cerebral infarction patients with and without secondary enlarged perivascular spaces

2.2 輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)EPVS影響因素的多因素Logistic回歸分析 以輕癥急性腦梗死患者是否繼發(fā)EPVS（賦值：是=1，否=0）為因變量，以2.1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、高血壓史（賦值：有=1，無(wú)=0）、眼底動(dòng)脈硬化程度（賦值：實(shí)測(cè)值）、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈直徑（賦值：實(shí)測(cè)值）、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈比值（賦值：實(shí)測(cè)值）、血管瘤（賦值：有=1，無(wú)=0）、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉征（賦值：有=1，無(wú)=0）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高血壓史和眼底動(dòng)脈硬化程度是輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)EPVS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)EPVS影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with the severity of enlarged perivascular spaces secondary to mild acute cerebral infarction

2.3 EPVS嚴(yán)重程度與眼底血管病變的Spearman秩相關(guān)分析 EPVS嚴(yán)重程度與眼底動(dòng)脈硬化程度、血管瘤、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉征呈正相關(guān)，與視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈直徑、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈比值呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 EPVS嚴(yán)重程度與眼底血管病變的Spearman秩相關(guān)分析Table 3 Spearman's rank correlation analysis of the severity of enlarged perivascular spaces with fundus vascular lesions

2.4 EPVS數(shù)量與眼底血管病變的相關(guān)性分析 以EPVS數(shù)量（賦值：實(shí)測(cè)值）為因變量，以眼底動(dòng)脈硬化程度（賦值：實(shí)測(cè)值）、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈直徑（賦值：實(shí)測(cè)值）、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈比值（賦值：實(shí)測(cè)值）、血管瘤（賦值：有=1，無(wú)=0）、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉征（賦值：有=1，無(wú)=0）為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，EPVS數(shù)量與眼底動(dòng)脈硬化程度和視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉征呈正相關(guān)，與視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈比值呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 EPVS數(shù)量與眼底血管病變的多元線性回歸分析Table 4 Multivariate linear regression analysis of the number of enlarged perivascular spaces with fundus vascular lesions

3 討論

眼底血管是目前評(píng)估顱內(nèi)血管病變及微循環(huán)的重要部位。視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈與腦皮質(zhì)及穿髓小動(dòng)脈直徑相當(dāng)，且均來(lái)源于頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)；而從胚胎發(fā)育角度分析，視網(wǎng)膜屬于間腦延伸組織，兩者在血管發(fā)育模式方面接近，均不存在動(dòng)靜脈吻合；上述證據(jù)均支持眼底血管病變與腦小血管病間的關(guān)系［9］。另有報(bào)道認(rèn)為，眼底血管病變程度能夠直接影響急性腦梗死患者微出血、腔隙性腦梗死及WMH發(fā)生［10］。而EVPS作為腦小血管病變的重要影像學(xué)指標(biāo)，主要為軟腦膜隨穿支血管進(jìn)出腦實(shí)質(zhì)在血管周圍繞行而出現(xiàn)［11］。以往對(duì)于急性腦梗死患者視網(wǎng)膜病變與EPVS的關(guān)系研究較少，本研究納入輕癥急性腦梗死患者，探討輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)EPVS的影響因素，進(jìn)一步評(píng)估EPVS與眼底血管病變間的關(guān)系。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高血壓史和眼底動(dòng)脈硬化程度是輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)EPVS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），提示輕癥急性腦梗死患者如合并高血壓和眼底動(dòng)脈硬化則繼發(fā)EPVS的風(fēng)險(xiǎn)更高，與既往研究結(jié)果一致［12-13］。以往觀點(diǎn)認(rèn)為EPVS發(fā)生與血管內(nèi)皮功能障礙及血腦屏障損傷關(guān)系密切［14］。小血管性腦梗死患者在合并EPVS時(shí)常可見(jiàn)血腦屏障通透性改變；此外眼底血管所形成的血視網(wǎng)膜屏障損傷因素亦與血腦屏障一致［15-16］。此外一項(xiàng)眼底照相檢查研究提示，視網(wǎng)膜微血管直徑可反映EPVS嚴(yán)重程度［17］。但上述研究觀察的均是體檢健康人群，且僅評(píng)估視網(wǎng)膜微血管直徑，所得結(jié)論存在一定局限。本研究中未證實(shí)入院時(shí)血壓水平與EPVS發(fā)生的獨(dú)立關(guān)系，但高血壓史是輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)EPVS的獨(dú)立影響因素，但有研究認(rèn)為基線異常的血壓水平是EPVS發(fā)生的危險(xiǎn)因素［18］，形成這一現(xiàn)象可能與部分高血壓患者降壓藥物的使用使得入院時(shí)血壓控制在參考范圍內(nèi)有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，EPVS嚴(yán)重程度與眼底動(dòng)脈硬化程度、血管瘤、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉征呈正相關(guān)，與視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈直徑、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈比值呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；EPVS數(shù)量與眼底動(dòng)脈硬化程度和視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈交叉征呈正相關(guān)，與視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈比值呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），提示視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈直徑和視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈比值越小則EPVS病變?cè)絿?yán)重，眼底血管病變嚴(yán)重患者顱內(nèi)EPVS亦更為嚴(yán)重，特別是合并視網(wǎng)膜動(dòng)脈變窄和視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化的患者，以上研究結(jié)果均提示視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度可間接反映EPVS損傷；有研究證實(shí)，急性腦梗死患者合并EPVS比例較高，同時(shí)EPVS周圍常伴有小動(dòng)脈壁膠原性增生、管壁增厚或管腔狹窄等表現(xiàn)［19］。YANG等［20］的研究認(rèn)為EPVS發(fā)生與視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈直徑改變及有無(wú)動(dòng)脈硬化有關(guān)，即繼發(fā)顱內(nèi)EPVS者視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈更窄，且常存在視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化，本研究結(jié)果與之相符。

綜上所述，本研究證實(shí)合并高血壓和眼動(dòng)脈硬化的輕癥急性腦梗死患者更易出現(xiàn)EPVS，且EPVS病變嚴(yán)重程度與眼底血管病變情況具有相關(guān)性，以上證據(jù)可為輕癥急性腦梗死患者繼發(fā)EPVS早期預(yù)測(cè)提供更多借鑒，進(jìn)而指導(dǎo)臨床醫(yī)生針對(duì)高危人群制訂更為積極有效的治療方案。本研究納入樣本量較少，且屬于回顧性報(bào)道，難以完全排除混雜因素的影響；同時(shí)目前對(duì)于腦小血管病發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)，因部分患者同時(shí)存在微出血和WMH表現(xiàn)，分析時(shí)未納入上述因素；而后續(xù)研究可采用眼底相干光層析血管成像術(shù)等更為準(zhǔn)確的自動(dòng)化檢測(cè)手段取代眼底照相。

作者貢獻(xiàn)：莊飛提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，負(fù)責(zé)論文起草；李平、師昱姍負(fù)責(zé)進(jìn)行試驗(yàn)；何興負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、采集、清洗和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；孫麗萍負(fù)責(zé)最終版本修訂，對(duì)論文負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。