曲妥珠單抗聯(lián)合SOX方案對晚期胃癌的療效及安全性研究

王之棟　張浩　韓蘭順

【摘要】目的 探究晚期胃癌患者使用曲妥珠單抗的治療效果，并采用SOX方案對晚期胃癌患者用藥的合理性進(jìn)行評價，為臨床合理性用藥指導(dǎo)提供借鑒。方法 納入2020年7月至2021年3月進(jìn)入萊陽市中心醫(yī)院進(jìn)行診治的56例晚期胃癌患者作為研究對象。根據(jù)不同治療方案分為常規(guī)組和研究組，各28例。常規(guī)組針對晚期胃癌患者采用SOX方案治療，研究組則接受曲妥珠單抗聯(lián)合SOX方案。觀察并比較兩組患者治療效果，兩組患者治療前后功能狀態(tài)（KPS）評分、血清因子指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 研究組患者客觀緩解率（ORR）（46.43%）和疾病控制率（DCR）（71.43%）明顯高于常規(guī)組ORR（14.28%）和DCR（25.00%）（P<0.05）；兩組患者治療后KPS評分高于治療前，且研究組高于常規(guī)組（P<0.05）；治療后，研究組患者癌胚抗原（CEA）、糖抗原199（CA-199）均低于常規(guī)組（P<0.05）；研究組患者治療期間出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度和Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降程度、乏力、惡心嘔吐、貧血均高于常規(guī)組（P<0.05）。結(jié)論 曲妥珠單抗聯(lián)合SOX方案治療晚期胃癌患者的療效好，減少了對患者身體的損害，提高了患者KPS評分，延長了患者的生存時間，但會增加白細(xì)胞下降程度、乏力等不良情況的發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】曲妥珠單抗；SOX方案；晚期胃癌；安全性

中圖分類號：R735.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.24.00.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.24.008

胃癌是最常見的一種惡性腫瘤，根據(jù)2013年統(tǒng)計，我國胃癌發(fā)病率在男性中排名第二，在女性中排名第四，對人民的健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅[1]。近年來，胃癌的發(fā)病率已呈現(xiàn)出年輕化的趨勢，但在40～60歲的人群中更為常見[2]。由于早期胃癌往往無明顯癥狀，通常在體檢或因其他疾病就醫(yī)時才被發(fā)現(xiàn)，據(jù)調(diào)查，70%～80%的患者確診時已處于中晚期[3]。晚期患者常伴有消瘦、貧血、上腹疼痛等明顯癥狀。目前，胃癌的最佳治療方法是手術(shù)，但只限于早期胃癌。對于晚期胃癌患者，臨床常采用化療治療。陳玲等[4]研究表明，在胃癌患者中，有12%～20%存在人類表皮生長因子受體2（HER-2）過表達(dá)。曲妥珠單抗作為靶向HER-2的抗體藥物，通過靶向HER2受體，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和擴散，同時增強人體對癌細(xì)胞的免疫作用[5]。基于此，本文旨在對曲妥珠單抗聯(lián)合SOX方案治療晚期胃癌的臨床價值進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020年7月至2021年3月進(jìn)入萊陽市中心醫(yī)院進(jìn)行診治的56例晚期胃癌患者作為研究對象。根據(jù)不同治療方案分為常規(guī)組及研究組各28例。常規(guī)組患者中男性20例，女性8例；年齡范圍43～75歲，平均年齡（59.02±12.62）歲；病例分類：低分化腺癌16例，黏液腺癌5例，管狀腺癌4例，印戒細(xì)胞癌3例。研究組患者男性19例，女性9例，年齡范圍45～74歲，平均年齡（59.51±10.04）歲。病例分類：黏液腺癌3例，管狀腺癌5例，低分化腺癌17例，印戒細(xì)胞癌3例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)萊陽市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)、影像學(xué)、組織病理學(xué)確診為胃癌晚期[6]；②有正常的溝通能力與良好的精神狀態(tài)；③治療前>3個月未接受相關(guān)治療；④均全程耐受治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期或哺乳期婦女；②血液系統(tǒng)性疾病者；③有嚴(yán)重臟器功能不全或其他惡性腫瘤疾病者；

④貧血、過敏性疾病者。

1.2 治療方法

1.2.1 常規(guī)組 針對晚期胃癌患者采用SOX方案治療，該方案包含自莫沙必利（成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H19990313，規(guī)格：5 mg）、奧沙利鉑（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20113457，規(guī)格：50 mg）、卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20073024，規(guī)格：0.5 g×12片/盒）3種藥物，通過聯(lián)合應(yīng)用三種藥物來提高治療效果，減輕副作用。其中，莫沙必利250～500 mg/次，1次/d，靜脈注射，連續(xù)14 d；奧沙利鉑每次劑量為100 mg/m2，每3周1次靜脈注射；口服卡培他濱每次800 mg/m2，2次/d，連服14 d。以上3種藥物組合使用21 d為1個療程，連續(xù)治療2～3個療程。在治療期間定期檢查患者的血常規(guī)、生化指標(biāo)和心、肝、腎功能等，以及監(jiān)測治療過程中的副作用和患者的身體狀況。

1.2.2 研究組 針對晚期胃癌患者在SOX方案的基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20110020，規(guī)格：440 mg）治療。根據(jù)患者的病情、年齡、身體狀況等綜合考慮，制定合適的曲妥珠單抗治療方案。首次使用劑量為8 mg/kg，第1次治療時，根據(jù)患者體重計算出相應(yīng)的劑量，然后以靜脈滴注的方式緩慢注入，持續(xù)1.5 h。每隔3周，給予6 mg/kg維持靜脈滴注，以維持療效。

1.3 觀察指標(biāo) ①根據(jù)RECIST1.1實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)[7]對治療晚期胃癌的療效進(jìn)行評價。該評價標(biāo)準(zhǔn)，通過影像學(xué)檢查觀察腫瘤的變化情況。治療后，所有腫瘤靶病灶消失，沒有新病灶的出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物也恢復(fù)正常，被定義為完全緩解（CR）。治療后腫瘤靶病灶的最大徑之和減少30%，且持續(xù)維持了4周以上，被定義為部分緩解（PR）。治療后腫瘤靶病灶的最大徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新的病灶，被定義為病變進(jìn)展（PD）。治療后腫瘤靶病灶的最大徑之和沒有達(dá)到部分緩解的程度，或者有輕微的增大但不足以被定義為病變進(jìn)展，被認(rèn)為是病變穩(wěn)定（SD）。計算公式：客觀緩解率（ORR）=[（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)]×100%；疾病控制率（DCR）=[（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

②對兩組患者治療前后功能狀態(tài)（KPS）[8]評分進(jìn)行比較，其總分為0～100分，評分越高則反映胃癌患者的健康狀況越好。

③比較兩組患者的腫瘤標(biāo)志物水平，在治療前和化療結(jié)束后，空腹抽取4～5 mL靜脈血樣本。經(jīng)過離心處理，離心速度為3 000 r/min，離心時間為10 min，以分離血清。將血清樣本保存在-80 ℃的環(huán)境中。為了測量血清中的癌胚抗原（CEA）和糖抗原199（CA-199）水平，采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測。

④對兩組患者化療后不良反應(yīng)進(jìn)行比較，采用美國國立癌癥研究所不良事件通用毒性評價標(biāo)準(zhǔn)（CTC）[9]。重要觀測項目包括白細(xì)胞下降、乏力、口腔黏膜炎癥、惡心嘔吐、貧血、肝功能受損、周圍神經(jīng)毒性和脫發(fā)。根據(jù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的不同，可以將其分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗；計量資料經(jīng)正態(tài)性和方差齊性檢驗，均符合正態(tài)分布且方差以（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 研究組患者ORR（46.43%）和DCR（71.43%）明顯高于常規(guī)組ORR（14.28%）和DCR（25.00%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后KPS評分比較 兩組患者治療后KPS評分明顯高于治療前，且研究組比常規(guī)組較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 兩組患者在治療后CEA、CA-199均低于治療前，且研究組比常規(guī)組較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 研究組患者治療期間出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度和Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降、乏力、惡心嘔吐、貧血發(fā)生率均比常規(guī)組較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

胃癌是一種惡性腫瘤，好發(fā)在胃的黏膜或腺體上皮細(xì)胞，表現(xiàn)為腫塊、潰瘍等病變。目前，胃癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，其亞洲地區(qū)的發(fā)病率尤為突出[10]。胃癌初期癥狀不明顯，常被人們忽略，但隨著病情的發(fā)展，患者會出現(xiàn)消瘦、食欲下降、黑便等癥狀，嚴(yán)重時會出現(xiàn)惡病質(zhì)、肝肺轉(zhuǎn)移等。晚期胃癌患者失去手術(shù)治療最佳時期，病變已波及周圍組織或其他器官，手術(shù)治療難度大，風(fēng)險高，且治療效果不佳[11-12]。此時，全身化療就成為主要治療手段，可控制癌癥的發(fā)展并延長患者生命。曲妥珠單抗是一種人源化的單克隆抗體，靶向表達(dá)過量的HER2蛋白。HER2在胃癌中的過表達(dá)與腫瘤的侵襲性和預(yù)后惡化相關(guān)[13-14]。HER2作為一種重要的細(xì)胞膜受體，在胃癌患者中過度表達(dá)。曲妥珠單抗的結(jié)合可阻斷HER2信號通路的活性，抑制腫瘤細(xì)胞的生長及擴散。此外，曲妥珠單抗還可以激活免疫系統(tǒng)，增強自身免疫反應(yīng)來對抗腫瘤。SOX方案是一種包含莫沙必利、奧沙利鉑、卡培他濱三種藥物的化療方案[15]。

莫沙必利是一種常用的胃腸動力藥物，可促進(jìn)胃腸蠕動，增加食物通過胃腸道的速度，減少惡心、嘔吐等消化道副作用；奧沙利鉑是一種鉑類抗腫瘤藥，當(dāng)奧沙利鉑與DNA結(jié)合后，形成的DNA-奧沙利鉑復(fù)合物阻礙了DNA鏈的正常結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致DNA損傷的積累，其損傷程度在癌細(xì)胞中更為嚴(yán)重。此外，卡培他濱是一種抗代謝藥，可以阻斷DNA和RNA的合成，抑制癌細(xì)胞的增殖和分裂[16]。有研究表明，晚期胃癌患者運用曲妥珠單抗聯(lián)合化療進(jìn)行治療，可以控制腫瘤的生長和擴散，從而延長患者的生存時間，提高其生命質(zhì)量[17]。

本研究顯示，研究組患者ORR和DCR明顯高于常規(guī)組（P<0.05）；兩組患者治療后KPS評分明顯高于治療前，且研究組高于常規(guī)組（P<0.05）；治療后研究組患者CEA、CA-199均低于常規(guī)組（P<0.05）；研究組患者治療期間出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度和Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降程度、乏力、惡心嘔吐、貧血均高于常規(guī)組（P<0.05），證明曲妥珠單抗聯(lián)合SOX方案可顯著提高臨床療效。分析原因，曲妥珠單抗通過靶向HER2抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和生存，并增強化療藥物對腫瘤細(xì)胞的敏感性；而SOX方案的順鉑成分通過增加HER2內(nèi)化和降解進(jìn)一步增強曲妥珠單抗的抗腫瘤效應(yīng)，產(chǎn)生協(xié)同的治療效果，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而抑制腫瘤的生長[18]。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合SOX方案作為一種新的治療策略，具有相當(dāng)大的潛力成為晚期胃癌治療的有效選擇，可減少對患者身體的損害，提高患者KPS評分，延長患者的生存時間，但會增加白細(xì)胞下降程度、乏力等不良反應(yīng)。因此，在治療過程中，應(yīng)監(jiān)測和管理這些不良作用，并根據(jù)患者實際情況謹(jǐn)慎用藥。

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作者簡介：王之棟，大學(xué)本科， 主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科疾病。

通信作者：韓蘭順，在讀碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：消化系統(tǒng)腫瘤的臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail：15192484253@163.com