16例貝林妥歐單抗治療的急性淋巴細胞白血病患者臨床護理報告

宋紅芳 徐香 朱霞明 葛永芹 趙素芳 毛燕琴 徐小麗

急性淋巴細胞白血病（ALL）是一種淋巴細胞惡性增殖性疾病，成人ALL中B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）約占75%[1]。國際上現有的治療方案對成人ALL完全緩解（CR）率能夠達到70%～90%，但仍有超過30%的患者復發或出現微小殘留病灶（MRD）[2-4]。復發/難治性ALL患者的3～5年生存率不足10%[5]。首個CD19-CD3雙特異性抗體貝林妥歐單抗，于2020年12月經國家食品藥品監督管理局（NMPA）獲批用于治療成人復發/難治性前體B-ALL。與傳統化療相比，貝林妥歐單抗中位總生存期（OS）提高了近一倍，CR率更高[6]，為難治性B-ALL患者的治療提供了新的希望。貝林妥歐單抗經靜脈輸注給藥，1個治療周期包括28 d的連續靜脈輸注期，治療過程中感染、血液系統、免疫系統、心臟、全身性藥物不良反應均常見，其中細胞因子釋放綜合癥（CRS）和神經系統毒性可導致死亡[6]。此外，患者長期靜脈輸注致使患者行動受限、心理負擔加重、生活質量降低[7-8]。目前，國內外尚缺乏貝林妥歐單抗治療ALL的護理經驗。我院于2021年8月—2022年2月，共收治16例接受貝林妥歐單抗治療的B-ALL患者，現將護理經驗報告如下，旨在為保障治療安全性、促進合理用藥提供臨床護理借鑒。

1 病例特征

16例B-ALL患者（1例為慢性粒細胞白血病轉變而來）為醫院2021年8月—2022年2月收治的。其中男5例，女11例。年齡≤30歲 1例，30～60歲 13例，≥60歲 2例。所有患者體質量均≥45 kg。7例患者化療后達到CR但MRD陽性，5例化療后未達到CR，2例初診，2例造血干細胞移植[1例自體造血干細胞移植（auto-HSCT），1例同胞全相合異基因造血干細胞移植（allo-HSCT） ]后復發。15例患者美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分為1分，1例為2分。對于既往病史，5例有高血壓病史，1例有肝炎病史，2例有中樞神經系統白血病（CNSL）史，經腰穿鞘注阿糖胞苷及甲氨蝶呤后腦脊液實驗室指標轉陰。

2 治療與轉歸

16例患者均接受了貝林妥歐單抗治療。患者的給藥方案和劑量基于說明書中依據體質量分類（≥45 kg和＜45 kg）的推薦劑量及方案。1個療程由最多2個周期誘導治療、3個周期鞏固治療及4個周期維持治療組成，其中1個誘導或鞏固治療周期包括28 d的連續靜脈輸注期和隨后14 d的無治療間歇期；1個維持治療周期包括28 d的連續靜脈輸注期以及隨后56 d的無治療間歇期。16例患者中，12例完成了1個誘導周期，3例完成了1個誘導周期和1個鞏固周期，1例完成了1個誘導周期和2個鞏固周期。經貝林妥歐單抗治療后，9例復發難治B-ALL患者中，5例出現CR，4例未達到CR；7例MRD+ B-ALL患者MRD均轉陰。所有患者出現CRS的有7名，發生肝功能損傷的有2名，未出現嚴重不良反應或美國國家癌癥中心常見不良反應術語評定標準4.03版 （CTCAE v4.03）中的≥3級不良反應。經過全方位護理，患者的不良反應癥狀均得到有效控制。

3 護理經驗與體會

3.1 規范化管理藥物配置和輸注流程，確保安全輸注

注射用貝林妥歐單抗的藥品每盒含有1瓶無菌、不含防腐劑的凍干粉和1瓶靜脈輸注溶液穩定劑。為避免用藥差錯（劑量不足或過大），嚴格按照使用規范配置和輸注非常必要[9]。根據藥物特性及規范，我科制定了專門的配置流程（見表1），在此基礎上進行專人專項培訓，對藥物安全使用實施前饋控制。

表1 貝林妥歐單抗配置、輸注流程表

由于貝林妥歐單抗的半衰期很短，為維持有效的血藥濃度，必須使用輸液泵以恒定流速進行連續輸注[10]。對研究對象進行靜脈輸注的規范化護理。①護士方面。集思廣益，在實踐中摸索經驗，制作APP說明輸注流程及常見問題處理方法，供全科學習，并提問考核培訓效果。②患者方面。輸注前向其介紹輸液泵的目的及優缺點，減少患者的不適心理；囑其勿隨意搬動或碰撞輸液泵，以免影響輸注量和效率；同時囑其穿刺側肢體勿劇烈活動，翻身時預留長度，以防針頭脫出等不良事件的發生[11]。③輸液泵。從制度、人員、設備、使用環節等方面對泵進行質控，降低輸液泵故障率，提高患者滿意度[12]。專人管理，建立使用登記、定期檢查、保養維修制度；每次開啟輸液泵時都要行自檢，并檢查聲音報警、進程指示設備及報警控制設備，并確保其清潔、完整、無損傷；首次使用或長期未使用輸液泵，使用前保證內置電源充電至少12 h緊急情況斷開電源時首先檢查儲備電量[13]。本組16例患者輸液過程中，1例患者活動過程中不慎將輸液管扯離輸液袋，予更換新的輸液管；2例患者在護理人員處理堵塞或氣泡報警時，輸液夾未夾閉導致患者給藥時間縮短30 min。

3.2 準確識別細胞因子釋放綜合征和神經系統毒性癥狀，盡早干預

在III期多中心臨床試驗TOWER研究[6]中，貝林妥歐單抗治療后，99%的復發/難治性B-ALL患者發生不良反應，62%的患者出現嚴重不良事件（SAE），19%的患者出現致死性不良事件。根據“三分治療，七分護理”原則，護理人員準確觀察病情，發現和及時報告致死性不良事件的早期/輕度癥狀，遵醫囑調整藥物劑量，并實施針對性護理。我科護理團隊制作了病情觀察表，觀察指標包括細胞因子、血常規、肝功能等，責任護士負責遵照下表實施治療期間病情觀察。

（1）貝林妥歐單抗治療最嚴重的不良反應之一為CRS，又稱細胞因子風暴：CRS是一種因免疫細胞被激活并釋放大量細胞因子而引發的嚴重全身炎癥反應綜合征，最初在家族性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥（fHLH）中被描述[14]。貝林妥歐單抗注射后激活T細胞受體，細胞毒T細胞釋放細胞因子導致巨噬細胞等異常激活，通過正反饋調節導致細胞因子風暴和過度炎癥反應，最終誘發CRS[15]。CRS的臨床常見癥狀包括發熱、頭痛、惡心、乏力、低血壓、肝酶升高、總膽紅素升高、以及彌散性血管內凝血（DIC）。根據《嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法的免疫相關不良事件管理：美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南》[16]中的CRS定義和分級進行診斷。對于用藥期間出現CRS的患者，分為以下2個部分進行護理：第1部分針對出現疑似癥狀的患者，應先鑒別發熱原因，尤其是反復體溫升高者，遵醫囑抽取導管加外周血培養，排除感染因素。第2部分為具體護理措施：①關注體溫變化。積極給予對癥處理：包括調節室溫、冰袋物理降溫、溫水擦浴、毛巾墊于患者前胸后背，減少更換病員服次數，避免著涼。②做好各項基礎護理，提高患者滿意度。③監測患者出入量。采用瞬時出汗量（ml）=不同形狀汗滴的數量（ml/100 cm2）×顯性出汗面積（cm2）/100[17]，做好患者熱退后出汗量的統計[18]，對于出汗多的患者，協助其飲水、進食等以補充出汗丟失的液體量，在此基礎上做到每隔4 h統計1次出入量。我科接受貝林妥歐單抗治療的16例患者中，有7例接受貝林妥歐單抗治療的患者出現CRS，均有發熱癥狀，其中6例為1級CRS，經冰塊物理降溫和服用非甾體類藥物后癥狀控制。2級CRS 1例，該患者輸注當晚出現畏寒寒戰、繼而高熱，體溫最高升至39.8 ℃，退熱過程中大汗淋漓伴血壓下降，經過激素靜脈推注和擴容升壓等處理后，生命體征恢復正常，至出院前未再發熱。

（2）神經系統毒性是使用貝林妥歐單抗的另一嚴重不良反應：貝林妥歐單抗引起的神經系統毒性的機制仍不明確，可能是由于貝林妥歐單抗一方面激活T細胞致使血腦屏障破壞，另一方面進入中樞神經系統（CNS）與CD19+ B細胞結合，導致大量細胞因子釋放，引發CNS中過度炎癥所致[15,19]。神經系統毒性主要的臨床表現有頭痛、不適、意識混亂、嗜睡或定向障礙，還表現為共濟失調、癲癇、失語癥、昏迷等其他形式。神經系統毒性通常在貝林妥歐單抗治療前2周發生，停藥后大多數神經系統反應消失。若神經系統毒性達4級，則需永久停用。III期臨床研究[6]顯示，貝林妥歐單抗治療期間，9.4%的復發/難治性B-ALL患者發生≥3級神經系統毒性，6%和4%的患者分別因神經毒性事件而暫停或終止治療。觀察性研究顯示，接受CAR-T免疫治療出現神經系統毒性的患者總生存期（OS）為54.7周[20]。因此，對于神經系統毒性的護理，需要責任護士密切觀察早期癥狀，及時發現先兆，提醒醫生盡早干預。所有16例患者在治療期間經密切的病情觀察，無患者出現神經系統毒性。

3.3 及時評估器官功能狀態，給予保護措施

II期和III期研究[6,21]結果顯示，13%復發/難治性B-ALL患者在貝林妥歐單抗用藥期間出現肝酶升高的不良反應。貝林妥歐單抗的肝臟代謝途徑尚不明確，推測與其他單抗類免疫治療藥物類似，需警惕免疫治療引起的肝損傷[22-23]。護士需落實以下措施：①密切觀察皮膚、鞏膜有無黃染等表征，協助醫生動態監測肝功能（AST、ALT）指標，做好主要指標曲線圖；當肝功能升高至正常值的2倍及以上時，遵醫囑使用保肝藥物，如雙環醇片、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸等，期間注意觀察療效及不良反應。②每天定時定點用體重秤監測體質量、測腹圍，準確記錄出入量，做好液體平衡管理[24]。③肝功能異常且出現水腫、瘙癢等皮膚問題時，需關注骶尾部及骨隆突處皮膚，勤翻身以防壓力性損傷形成；勤剪指甲囑患者勿抓撓，做好皮膚管理，保持皮膚清潔，穿柔軟寬松棉質衣褲[25]。16例患者中，2例出現肝酶及總膽紅素升高，經口服或靜脈注射保肝藥物后肝功能恢復正常。

3.4 實施心理護理，提高治療依從性

研究指出，在復發/難治性白血病開始治療時，患者常出現急性應激障礙[26]，這將會加劇治療期間的認知—情感障礙、消極情緒等心理問題，影響生活質量[27]；而正確認知疾病有利于患者緩解應激、抑郁癥狀[28]。我科護理團隊對患者實施了全程心理護理，具體措施如下。①由于貝林妥歐單抗上市時間短，護士需管理患者對新技術、藥物的預期，輸注前告知用藥過程可能出現的不良反應，提高治療依從性。②詳細講解28 d治療周期中患者的治療流程和注意事項，如持續的靜脈輸注會造成日常生活的不便、輸液泵使用過程中會間斷出現安全警報影響作息等，加強心理護理[29]。③治療期間提供可移動輸液架及可蓄電輸液泵，允許患者由原先持續28 d臥床過渡到能夠衛生間如廁、走廊行走鍛煉等，提高患者日常活動頻率，改善生活質量。④護士和護理員主動協助做好患者的生活護理。⑤動態評估患者心理狀態，了解其心理需求，如疾病本身知識、治療前沿信息、護理相關需求等，針對性給予解答[30]。所有16例患者經全程心理護理后，治療期間未出現心理問題，日常活動得到保障（攜帶輸液架病區活動），生活質量得以改善。

4 小結

復發難治性B-ALL患者使用貝林妥歐單抗[1]時，輸注過程中正確藥物配置和嚴密的流程把控確保了藥物療效的發揮，對CRS、神經毒性及各臟器功能損傷的臨床指征的準確識別與及時處理促使患者完成全程治療，有益于改善患者預后和生活質量。患者在接受貝林妥歐單抗治療時，護理人員需要遵循藥物配置和輸注流程規范進行護理，前饋控制藥物安全使用；盡早發現和報告細胞因子釋放綜合征和神經系統毒性癥狀，進行針對性護理；用藥期間檢測肝功能，遵醫囑使用保肝藥物和實施護理措施；全程實施心理護理，以提高生活質量。護士通過精準配藥輸注、輸注過程中并發癥的密切觀察和護理、患者的心理關注等提高了療效。本研究中16例患者，通過以上精準護理，均成功完成預期的治療療程，不良反應得到有效控制。由于目前樣本數不多，還不能詳盡的闡述其潛在不良反應及應對措施，需要不斷總結歸納。