肺癌中藥治療研究文獻計量學分析

張啟佳，徐瀚峰，萬 莉，魏 娟，鄭 勤

（南京中醫藥大學附屬南京醫院，南京市第二醫院，南京市腫瘤醫院腫瘤科，江蘇 南京 210003）

近年來，惡性腫瘤發病率仍呈上升趨勢，嚴重威脅著人類的健康及生命，其中肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤［1］。隨著越來越多的分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑應用于臨床，晚期肺癌患者的生存期不斷延長。而中藥作為有效的輔助治療，在肺癌的治療中發揮著重要的作用，主要表現在控制腫瘤生長、緩解癥狀、逆轉耐藥、增強放化療及靶向免疫治療效果，增強機體免疫功能、提高生活質量、減輕藥物毒副作用等方面［2］。

文獻計量學是將文獻學、數學及統計學融合一體的科學量化分析方法，分析科學文獻信息的分布結構、數量關系及變化規律［3］。CiteSpace 是美國華裔科學家陳超美教授基于Java 語言開發的一款可視化文獻分析軟件，通過共引分析理論，繪制可視化知識圖譜，進行計量分析，可針對本研究領域的文獻，定量可視化分析該領域的研究現狀、研究熱點和前沿，預測該領域的研究發展趨勢［4］。

為全面了解肺癌中藥治療研究領域的研究現狀、熱點前沿，探究該領域研究發展及趨勢，本研究采用文獻計量的方法檢索Web of Science 核心數據庫（WoSCC）2001 年至2020 年的肺癌中藥治療研究相關文獻，對文獻的總體情況、作者、機構、國家地區、關鍵詞等進行文獻計量和可視化網絡分析，快速梳理該領域研究現狀，分析研究熱點及發展趨勢，以期為后續的研究提供借鑒［5］。

1 方法

1.1 數據來源 數據來源于WoSCC，檢索時間為2021 年4 月15 日，時間跨度為2001 年至2020 年，檢索式為“主題：（Traditional Chinese Medicine OR herbal medicine OR Chinese herbal）AND 主題：（Lung Neoplasms OR lung cancer OR pulmonary cancer）”，語言設置為English，文獻類型為article，共獲得980 篇文獻。這些文獻在二十年被引用15 633次，每篇平均引用次數為15.95 次，H-index 為54。

1.2 參數設置 運用CiteSpace5.7.R5 和WoSCC 自身的文獻統計軟件對肺癌中藥治療研究相關文獻進行梳理統計及可視化分析。WoSCC 文獻每條數據下載記錄為全記錄與引用參考文獻，格式是純文本，可直接導入CiteSpace。參數設置中時間跨度從2001 年至2020 年。關聯強度為cosine，每個時間切片選擇閾值Top N＝50。根據研究內容不同，設置不同節點類型，分別對作者、研究機構、國家地區進行合作網絡分析，對期刊、被引文獻繪制共被引圖譜，對關鍵詞進行共現分析、聚類分析，聚類分析采用LLR 算法進行加權計算。圖譜中節點半徑的大小在作者、機構、國家地區合作網絡中代表發表文章數量的多少，在關鍵詞共現網絡中代表關鍵詞的出現頻次；節點間的連線（Link）表示存在合作或共現的關系［6］。中介中心度表示節點（作者、國家、機構、文獻、關鍵詞）在知識網絡圖譜中的中心地位［7］。

2 結果

2.1 發文量時間分布 2001 年至2020 年WoSCC 共收錄肺癌中藥治療相關文獻980 篇，2001 年發文量僅為1 篇，此后發文量呈上升趨勢，2009 年達24 篇，2016 年增長至125 篇，2020 發文量達141 篇（圖1），可見近年來對肺癌中藥治療研究關注度逐年增加，仍是肺癌治療領域的研究熱點。

圖1 肺癌中藥治療研究相關文獻發文量時間分布圖

2.2 文獻研究類型分析 為進一步分析肺癌中藥研究的文獻類型，從全部980 篇文獻中進一步分類檢索，以了解臨床研究、體外細胞研究以及體內動物研究的分布情況。以主題詞“Randomized Controlled Trials” OR “Clinical Trials”檢索，共獲得55 篇文獻，臨床研究主要涉及中藥聯合化療，以提高生活質量、減輕患者癥狀為目的，主要藥物有黃芪多糖、康萊特、鴉膽子、消癌平、參麥、康艾、參芪扶正等中藥。以主題詞“in vitro” 檢索，共獲得364 篇文獻，為涉及細胞實驗的體外研究。以主題詞“in vivo” 檢索，共獲得252 篇文獻，為涉及動物實驗的體內研究。進一步以主題詞“in vitro” AND “in vivo” 檢索，共獲得193篇文獻。結果表明，WoSCC 收錄的中藥治療肺癌研究以體外細胞實驗為主，大規模的隨機對照臨床研究較少。

2.3 作者合作網絡分析 基于CiteSpace 軟件，設定網絡節點類型為“Author”，繪制作者合作網絡圖譜（圖2），共628 個節點，1 067 條連線，網絡密度值為0.005 7，表示發文作者共628 位，作者間合作線1 067 條。可以看出發文作者多數是中國作者，其中上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院腫瘤科許玲教授發文量最多（16 篇），發文量作者排名前10，見表1。從作者合作網絡圖譜看，作者中心性較低，說明作者之間的合作較少，本研究領域沒有形成廣泛的作者合作網絡。主要表現為多個研究團隊，不同團隊間合作較少，但團隊內合作密切，如上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院腫瘤科許玲團隊、廣東省中醫院SWEI SUNNY HANN 和吳萬垠團隊、上海中醫藥大學基礎醫學院朱詩國團隊等。同時，圖譜中還有一部分學者以兩兩合作的方式進行研究，如LIU XUAN 和YANG MING，HAN SHUYAN 和LI PINGPING 等。

表1 WoSCC 肺癌中藥治療研究發文量前10 位作者

圖2 作者合作網絡圖譜

2.4 研究機構合作網絡分析 基于CiteSpace 軟件，設定網絡節點類型“Institution”，繪制研究機構的合作網絡圖譜（圖3）。該網絡共411 個節點，393 條連線，網絡密度值為0.004 7。發文量前10 的機構均來自亞洲（圖4）。發文量第一的來自上海中醫藥大學（55 篇），隨后是第二位的臺灣中國醫科大學（49 篇），第三位的南京中醫藥大學（39 篇）。中醫藥大學及附屬醫院是肺癌中藥治療研究的主要機構。從中介中心性來看，復旦大學（0.17）、中國科學院（0.14）、首都醫科大學（0.14）、安徽醫科大學（0.14）、中南（0.14）這5 家研究機構與其他機構相互合作緊密。其中，上海中醫藥大學與復旦大學、上海交通大學、南京中醫藥大學等研究機構存在著合作關系。這些研究機構存在著比較廣泛的聯系，但多數限于國內，跨國間的合作較少，網絡密度僅為0.004 7。使用突現功能后有6個機構出現突現，突現值最大的機構為廣州中醫藥大學，在2017-2010 年突現顯著，發文量明顯增加。

圖3 研究機構合作網絡圖譜

圖4 肺癌中藥治療研究發文量前10 位研究機構

2.5 國家或地區分布 基于CiteSpace 軟件，設定網絡節點類型為“Country”，繪制國家地區合作圖譜（圖5），共52個節點，92 條連線，網絡密度0.069 4。發文作者分布在52 個國家，中國發文量最多（655 篇），第二到第五名中除美國外均位于亞洲（圖6）。網絡節點的大小反映該國家對該領域的貢獻大小，連接線代表國家間存在合作關系，中介中心性大于0.1 的節點表示處于核心、連接不同領域的關鍵樞紐［8］。從中介中心性來看，中國（0.69）、美國（0.34）、澳大利亞（0.28）、德國（0.23）、英國（0.11）與其他國家相互合作密切，研究成果更受到其他國家認可。中國與日本、韓國、美國、德國、澳大利亞、英國都存在著合作關系。

圖5 國家地區合作網絡圖譜

圖6 肺癌中藥治療研究發文量前10 位國家或地區

2.6 期刊發文量與期刊共被引用分析 WoSCC 共有326種期刊發表肺癌中藥治療研究相關文獻，排名前10 位的期刊，主要涉及藥理學、分子學、中藥學等學科（表2）。基于CiteSpace 軟件，設定網絡節點類型為“Cited Journal”，繪制期刊共被引圖譜（圖7），共574 節點，1 137 條連線，網絡密度0.006 9。發表肺癌中藥治療研究文獻的期刊存在比較廣泛地引用關系。共被引排名前五的期刊中，排名第一的是Cancer Res，影響因子9.727（2020），被引率最大（400 次），排名第二至第五的依次是J Ethnopharmacol、PLoS One、CA Cancer J Clin、Cancer Lett。

圖7 期刊共被引網絡

表2 肺癌中藥治療研究發文量前10 位期刊

2.7 關鍵詞分析

2.7.1 共現分析 領域的研究熱點是某一時段內該領域大量學者共同關注的、有內在聯系的、數量相對較多的一組論文所探討的科學問題或專題。關鍵詞是對文獻研究主題和核心內容的高度概括，基于關鍵詞共現分析，可以了解該領域研究熱點［9］。對來源于WoSCC 肺癌中藥治療相關980 篇英文文章中的關鍵詞進行共現分析，來了解2001 年至2020 年間中藥治療肺癌的研究熱點。基于CiteSpace，設定網絡節點為“Keyword”，運行軟件后繪制關鍵詞共現圖譜（圖8）。關鍵詞節點547 個，連線1 121 個，密度值為0.007 5。詞頻最高關鍵詞是“apoptosis”，鑒于排名靠前的“lung cancer” “cancer” “traditional Chinese medicine” 屬于疾病和藥物本身，予以排除。按詞頻由高到低分別為凋亡、表達、化療、體外、生長、激活、轉移、增殖、抑制、通路等，可以看出該領域研究熱點主要是體外抑制腫瘤細胞生長轉移以及誘導凋亡、激活表達、分子通路等機制研究。

圖8 關鍵詞共現圖譜

仔細分析關鍵詞共現，發現中藥治療肺癌研究藥物主要集中在中藥提取物和中藥活性成分，其中提取物（extract）詞頻數為56。中藥活性成分主要涉及到姜黃素、黃酮類、人參皂苷、雷公藤內酯等。

2.7.2 聚類分析 關鍵詞聚類分析可進一步了解該領域的研究進展。選用CiteSpace 軟件中LLR 算法進行關鍵詞聚類分析，生成關鍵詞聚類分析圖譜，共得到20 個聚類（圖9），模塊Q 值0.767 8，聚類是顯著的，平均輪廓值S 為0.907 3，說明聚類是合理的。

圖9 關鍵詞聚類圖譜

從引文中提取每個聚類的標簽主題，標簽編號從0 到19，數字越小，其中包含的關鍵詞越多，故最大的聚類集群為＃0（cytotoxicity），其聚類大小為48，主要包含中草藥、肺癌細胞、侵襲等關鍵詞。從聚類圖譜可了解到，中藥治療肺癌研究主要集中在以下幾個方面。聚類＃0、＃4、＃7、＃14、＃17、＃18 側重于中藥及其聯合化療靶向藥物等肺癌治療方面的研究。聚類＃2、＃4、＃5、＃6、＃8、＃9、＃11、＃14、＃15、＃16、＃19 側重于中藥治療肺癌機制研究，如抑制增殖遷移、誘導凋亡、抑制血管生成、調節自噬、上皮細胞間質轉化等。隨著分子生物技術不斷發展，肺癌中藥治療研究已進入分子水平，如有研究表明中藥蒽醌可以增加caspaseG3 和caspaseG9 蛋白的表達，通過激活內在線粒體途徑抑制腫瘤細胞增殖。聚類＃12 為網絡藥理學。近年來，運用網絡藥理學可基于系統層面研究中醫藥，揭示“藥物-靶點-疾病” 關系。網絡藥理學與中醫藥研究相結合，從整體、協同水平上探討中醫方證關系，與中醫學“整體觀” 和“辨證施治” 相融合，為科學闡釋中醫的理、法、方、藥提供了新思路和新方法［10］。

2.7.3 突現分析 關鍵詞突現分析可推斷該領域最前沿的研究方向，即研究前沿。將檢索到的文獻導入CiteSpace，提取關鍵詞。關鍵詞與年份相匹配，表明對應年份中，關鍵詞所對應的研究方向為當年的研究熱點。2001 年至2020年間，共檢測到19 個突現關鍵詞（圖10），圖中Begin 表示突現關鍵詞出現的時間，End 為突現結束時間，Strength表示突現強度，其數值越大，則突現強度越大，其中前五位（其中 “cancer” 是疾病名稱，予以排除）分別為“kinase（2013-2016）” “antitumor activity（2003-2014）”“arrest（2002-2011）” “in vivo（2010-2115）” 和“P53（2003-2014）”。說明2001 年至2020 年間“激酶” “抗腫瘤作用” “阻滯” “體內” 和“P53” 是研究熱點。在2016年至2020 年間“up regulation（上調）” “stat3（信號傳導與轉錄激活因子-3）” “Management（調控）” “statistics（統計）” 為強突現詞。說明該領域近年來，一方面，更多地從分子水平深入地研究中藥治療的生物學機制；另一方面，基于網絡藥理學、數據挖掘研究肺癌中藥治療，也成為該領域的研究前沿。

圖10 肺癌中藥治療研究突現關鍵詞

2.8 文獻引用分析 本研究利用WoSCC 中的“被引頻次”標簽進行排序可知，Nikolovska-Coleska 等［11］2004 年發表文章引用率最高，排名第二的是Wu 等［12］2010 發表的文章，排名第三的是Meng 等［13］2009 年發表的文章，排名第四的是Faried 等［14］2007 年發表的文章，排名第五的是McCulloch 等［15］2006 年發表的文章。

3 討論

本研究使用文獻計量學方法對Web of Science 核心集數據庫中肺癌中藥治療相關文獻進行分析，發現該領域文獻發表量呈逐年上升趨勢。發文量前十的機構均來自亞洲，發文量最多的機構來自上海中醫藥大學，排名靠前的多為中醫藥大學及其附屬醫院。上海中醫藥大學許玲教授發文量最多，近年來許教授關注中藥治療肺癌機制研究［16］以及中藥聯合靶向藥物臨床研究［17］。結合作者及研究機構合作網絡可以看出，雖然沒有形成廣泛聯系的合作網絡，卻出現多個重要的研究團隊，團隊內合作比較密切，這些高產機構之間也存在著一些合作聯系，但普遍聯系不夠密切。中國在該領域的發文數量明顯高于其他國家，而且中介中心性也高于其他國家，說明中國在該領域的影響力最大。

關鍵詞共現和聚類圖譜反映中藥治療肺癌熱點及前沿趨勢，中藥治療肺癌研究藥物主要集中在中藥提取物和中藥活性成分。從高頻關鍵詞可見，抑制腫瘤細胞生長轉移以及誘導凋亡等機制研究是該領域的研究熱點，即從分子水平深入研究中藥治療肺癌的機制研究已成為該領域的研究熱點。

關鍵詞聚類分析顯示，中藥治療肺癌研究熱點主要包括中藥及其聯合化療、靶向藥物等方面的臨床研究，如中藥聯合化療治療Ⅱ-ⅢA 手術的NSCLC，可改善患者DFS［18］；中藥可延長EGFR-TKI 治療的EGFR 突變NSCLC患者的PFS［19］；中藥治療肺癌機制研究，如抑制增殖遷移、抑制血管生成、調節自噬等；基于網絡藥理學研究中藥治療肺癌物質基礎及分子機制。網絡藥理學基于系統整體層面研究中藥，有效地揭示“藥物-靶點-疾病” 關系，在中醫藥現代化中具有重要的應用價值。網絡藥理學不僅關注網絡分析和預測，而且越來越多研究對分析結果進一步驗證［20-22］。

從突現詞來看，從分子水平上研究肺癌中藥治療機制成為研究前沿。另一方面，基于網絡藥理學、數據挖掘進行肺癌中藥治療研究，也成為該領域的熱點前沿。

綜上所述，本研究通過文獻計量方法系統分析WoSCC有關肺癌中藥治療方面的文獻，可視化計量展示了最近20年該領域的研究現狀、熱點及前沿。發現中藥及其聯合治療肺癌、生物學機制研究以及基于網絡藥理學、數據挖掘研究是該領域的研究前沿，對深入挖掘中藥治療肺癌及確定未來研究方向提供一定的借鑒。