祛瘀類中成藥臨床使用監(jiān)護要點建立

何 苗，譚喜瑩

（1.江蘇省第二中醫(yī)院藥學部，江蘇 南京 210017； 2.江蘇省中醫(yī)院藥學部，江蘇 南京 210029）

祛瘀類中成藥是心腦血管疾病臨床常用藥物，主要適用于血液流行不暢的瘀血輕證和血液瘀滯已久的瘀血重證［1］，在心腦血管疾病治療方面發(fā)揮了中醫(yī)藥的優(yōu)勢作用［2-3］，近年來臨床應(yīng)用逐漸增多。在《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021 年）》［4］中，祛瘀類中成藥項下共有144 種，根據(jù)功效不同分為益氣活血劑、行氣活血劑、養(yǎng)血活血劑、溫陽活血劑、滋陰活血劑等十大類。盡管祛瘀類中成藥功效側(cè)重點有所不同，但均有祛瘀活血作用，對人體氣血運行影響較大，部分品種藥效峻烈，故此類藥物存在較多用藥禁忌，尤其是關(guān)于特殊人群的禁忌，如老年人、妊娠期、哺乳期、兒童［5］、肝腎功能不全者等。特殊人群的生理功能與一般人群相比存在明顯差異，從而顯著影響藥動學和藥效學，故其用藥禁忌、注意事項需引起重視。此外，祛瘀類中成藥說明書還規(guī)定了中醫(yī)證候禁忌、出血性疾病禁忌等其他禁忌證，也為臨床安全用藥的關(guān)注重點。本研究整理分析《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021 年）》 收載的祛瘀類中成藥針對特殊人群的用藥禁忌、證候禁忌等，以期為其安全用藥提供依據(jù)。

1 數(shù)據(jù)來源

《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021 年）》［4］中所列祛瘀劑（分類代碼ZA12）項下共計144 種，根據(jù)功效不同分為益氣活血劑、行氣活血劑、養(yǎng)血活血劑、溫陽活血劑、滋陰活血劑、補腎活血劑、化瘀寬胸劑、化瘀通脈劑、活血消癥劑、祛瘀化痰劑，具體見表1。再使用“用藥助手” 軟件、藥智網(wǎng)（https：／ ／db.yaozh.com／）收集所有祛瘀劑中成藥的說明書。

表1 祛瘀類中成藥信息

2 方法

2.1 數(shù)據(jù)收集與數(shù)據(jù)庫建立 整理144 種祛瘀類中成藥的說明書，在Excel 軟件中以中成藥名稱為行，成分、功能主治、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項、藥物相互作用等為列，建立藥品信息匯總數(shù)據(jù)庫。

2.2 數(shù)據(jù)加工 ①不同劑型同一處方組成的，歸為同一處方處理，如血府逐瘀項下有丸、膠囊、口服液3 個劑型，統(tǒng)一歸為“血府逐瘀丸類” 處方；②根據(jù)2020 年版《中國藥典》 對中藥名稱進行規(guī)范化，如“鮮地龍” 統(tǒng)一為“地龍”，“炙黃芪” 統(tǒng)一為“黃芪”、“人工牛黃” 統(tǒng)一為“牛黃”，中藥材提取物則以中藥材原型錄入，如“三七總皂苷” 統(tǒng)一為“三七”。

2.3 數(shù)據(jù)分析 對數(shù)據(jù)庫內(nèi)容進行分析，整理出說明書有關(guān)藥品安全和用藥監(jiān)護等方面的內(nèi)容，包括①針對肝腎功能不全者、老年人、妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期婦女、兒童、運動員的特殊人群用藥禁忌；②不良反應(yīng)；③注意事項標注；④說明書中明確規(guī)定的中醫(yī)證候禁忌、出血性疾病禁忌、其他疾病禁忌標注。

3 結(jié)果

3.1 特殊人群

3.1.1 肝腎功能不全者 在144 種祛瘀類中成藥中，有3 種注明肝功能不全或肝功能異常者禁用，2 種注明腎功能不全或腎功能異常者禁用，7 種注明肝腎功能不全患者慎用，具體見表2；一些說明書對肝腎功能不良反應(yīng)進行了標注，具體見表3；有10 種注明會造成肝功能異常或肝損，3 種注明會造成腎功能異常或腎損，具體見表4。

表2 對肝腎功能不全患者禁忌有標注的祛瘀類中成藥

表3 對肝腎功能不良反應(yīng)有標注的祛瘀類中成藥

表4 對肝腎功能異常注意事項有標注的祛瘀類中成藥

然而，仍有較多的祛瘀類中成藥說明書并未提及肝腎功能影響（雖然成分項下有肝腎毒性飲片），可能成為臨床用藥的安全性盲點。本研究根據(jù)《中藥大辭典》［6］、《中藥藥理學》［7］、文獻［8-12］，收集有肝腎毒性的中藥飲片105 種，其中33 種有肝毒性，44 種有腎毒性，28 種同時有肝腎毒性，具體見表5。

表5 含肝腎毒性飲片的祛瘀類中成藥

3.1.2 老年人 中醫(yī)認為，人體能量主要依賴于氣血充盈和順暢運行，體內(nèi)有氣來推動血液、津液等在經(jīng)脈中循行。隨著年齡增大，機體臟腑功能衰退，元氣不足，無力推動血液運行，致血流不暢而成瘀，或由于陽氣虧損、陰液虧虛、氣機阻滯，導(dǎo)致各種類型的血瘀證，因此祛瘀類中成藥的使用群體大多為老年人。但該類患者存在代謝功能減退，引起藥物的吸收、分布、代謝、排泄方面的差異，進而導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)風險的增加［13-14］。

雖然祛瘀類中成藥說明書沒有針對老年人的使用禁忌描述，但有11 種在注意事項中建議慎重使用及加強監(jiān)測，并且苦碟子注射液還標注了高齡患者的日最大劑量和推薦滴速，具體見表6。由于老年人本身可能存在肝腎功能減退及血瘀證以外的合并證，故可從藥物對肝腎功能的影響角度來分析是否有使用禁忌，或?qū)⑵浜喜⒆C與說明書規(guī)定的證候禁忌進行對照分析，從而判斷老年人是否適合使用。

表6 對老年人注意事項有標注的祛瘀類中成藥

3.1.3 妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期婦女 祛瘀類中成藥大多含有活血化瘀、毒性中藥飲片，故妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期婦女禁忌較多，具體見表7。

表7 對妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期婦女禁忌證有標注的祛瘀類中成藥

然而，祛瘀類中成藥對妊娠禁忌標注存在的問題較多，2020 年版《中國藥典》［15］收載孕婦禁用和慎用的藥材、飲片總計99 種，其中禁用37 種，忌用2 種，慎用60 種，但其說明書標注與飲片禁忌并不完全一致，包括（1）含有藥典收載的妊娠禁用、慎用中藥飲片，但說明書標注不一致或未標注，具體見表8；（2）同一處方不同劑型標注的妊娠禁忌不同，如心腦康膠囊標有“孕婦禁用”，但心腦康片未標注；（3）同一處方同一劑型不同廠家妊娠禁忌不同，如復(fù)方丹參片、心可寧片等。

表8 飲片妊娠禁忌與祛瘀類中成藥說明書標注禁忌證比較

3.1.4 兒童 兒童正處在生長發(fā)育階段，其機能與成人有差異，中醫(yī)認為，他們屬于“稚陰稚陽” “臟腑嬌嫩，形氣未充”［16］，即其身體無論是結(jié)構(gòu)還是功能都不完全成熟。使用祛瘀類中成藥的兒童較少，相關(guān)說明書關(guān)于兒童用藥禁忌的標注中有7 個禁用品種、4 個慎用品種，但僅冠心寧注射液提及兒童用藥應(yīng)嚴格按體質(zhì)量計算，具體見表9。

表9 對兒童禁忌證有標注的祛瘀類中成藥

3.1.5 運動員 運動員由于其職業(yè)特殊性，需執(zhí)行國家相關(guān)政策明確規(guī)定的禁用、慎用藥品。144 種祛瘀類中成藥說明書有10 種標注了運動員慎用，其中8 種同時含麝香、蟾酥，1 種含麝香，1 種含麻黃。國家體育總局《關(guān)于加強去甲烏藥堿陽性風險防控有關(guān)事宜的通知》 明確規(guī)定，附子、川烏、草烏、烏藥、細辛、蓮子、蓮子心在賽內(nèi)賽外均禁用［17］，而該類中成藥中有2 種含附子，3 種含細辛，1 種含蓮子心，并且說明書均無標注，但也應(yīng)被視為運動員禁用品種，具體見表10。

表10 對運動員禁忌證有標注的祛瘀類中成藥

3.2 疾病禁忌

3.2.1 中醫(yī)證候 中醫(yī)證候禁忌是由于藥物的功效、四氣五味，歸經(jīng)，升降沉浮與患者的證候不符，將造成治療無效甚至發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，應(yīng)予以避忌。避免此類禁忌的關(guān)鍵在于合理的辨證用藥，具體見表11。

表11 對中醫(yī)證候禁忌有標注的祛瘀類中成藥

3.2.1.1 虛證患者 麝香保心丸中冰片、牛黃藥性均為苦寒，雖與蘇合香、肉桂等芳香溫通益氣溫陽之藥相配伍能溫寒并用，但脾胃虛弱者長期服用仍可能苦寒傷胃，引起惡心、嘔吐等消化道不良反應(yīng)，因此脾胃虛弱者慎用并建議飯后服用；逐瘀通絡(luò)膠囊、大黃?蟲丸均為破血之品，耗氣傷正，年邁體弱、脾胃虛弱者正氣本虛，無力承受此類藥物的攻伐之力。

3.2.1.2 熱證患者 通絡(luò)片含有人參，可補益元氣，但陰虛火旺者服用時會助火上炎，故禁用于該證型中風。

3.2.1.3 寒證患者 復(fù)方丹參片含有丹參、冰片，前者性微涼，功效活血祛瘀、涼血消癰；后者性微寒，功效開竅醒神、清熱止痛，但脾胃虛寒、寒凝血瘀者使用該類中藥時會加重瘀血凝滯的程度，故需慎用。

3.2.2 出血性疾病 祛瘀類中成藥均具有活血化瘀功效，還有著改善血流動力、改善血液流變學、改變微循環(huán)、抗血栓作用［1］，因此當患者疾病有出血傾向而使用該類中成藥時會誘發(fā)或加重出血，同時女性經(jīng)期或月經(jīng)過多使用時也可能會造成血量增多而血虛。在144 種祛瘀類中成藥說明書中，規(guī)定出血性疾病禁忌標注有51 種，占比35.42%，具體見表12。另外，冠心病、腦卒中患者通常需要服抗血小板聚集或抗凝藥物［18-19］，在中西醫(yī)結(jié)合治療時如果同時使用祛瘀類中成藥，可能會出現(xiàn)抗血小板聚集作用疊加或升高抗凝藥INR 值，故需適當調(diào)整藥物劑量以減少出血風險。

表12 對出血性疾病禁忌有標注的祛瘀類中成藥

3.2.3 其他疾病 此類禁忌證大多與藥物作用特點或不良反應(yīng)相關(guān)，若使用不慎可能會加重疾病或造成嚴重的不良反應(yīng)，具體見表13。例如，速效救心丸治療氣滯血瘀型冠心病，所含冰片味辛，開竅醒神，有耗氣截液之嫌，中重度心力衰竭患者多為嚴重的氣虛證，服用冰片會加重氣虛使心衰加劇，因此伴有中重度心力衰竭的心肌缺血者慎用；參仙生脈口服液可提升心率，用于輕中度竇性心動過緩（心率＞50 次／min），而快慢綜合征的特點是在竇性心律時心跳明顯過慢，甚至在清醒狀態(tài)下可慢至40 次／min 左右，但又常發(fā)作快速的房性心律失常，快至150～200 次／min，因此不適用于快慢綜合征；心寶丸會誘發(fā)眼壓升高，青光眼忌服；紅花注射液有多例誘發(fā)青光眼的報道，可能因為其活血化瘀、軟化擴張血管功能較強，可引起毛細血管擴張，血管滲透性增強，睫狀體充血水腫、向前移位而阻塞房角，使房水流出通道受阻，使房水生成增多，從而誘發(fā)急性閉角型青光眼發(fā)作［20］，青光眼慎用。

表13 對其他疾病禁忌有標注的祛瘀類中成藥

4 討論

本研究通過對144 種祛瘀類中成藥說明書進行整理歸納，發(fā)現(xiàn)該類藥物在臨床使用中存在較多限制，不合理使用會導(dǎo)致用藥風險的增加。因此，中藥臨床藥師根據(jù)說明書整理祛瘀劑用藥的各種限制要求，并根據(jù)整理結(jié)果制定多方面的用藥監(jiān)護信息，監(jiān)護重點主要涉及是否存在特殊人群用藥、是否存在證候禁忌、關(guān)注藥物相互作用。

4.1 監(jiān)護特殊人群 包括肝腎功能不全者、老年人、妊娠、哺乳、月經(jīng)期女性、兒童、運動員，這些特殊人群均有各自生理特點和監(jiān)護要點。

4.1.1 肝腎功能不全者 首先，說明書明確標注禁用的品種，應(yīng)絕對禁止使用。其次，說明書未進行禁忌描述，但不良反應(yīng)、注意事項中注明會引起肝腎功能異常的藥品，應(yīng)提醒醫(yī)師根據(jù)患者肝腎功能狀態(tài)評估用藥安全，明確告知患者可能存在的風險以及需定期監(jiān)測肝功能（ALT、AST等）、腎功能（BUN、Cr 等）指標，另外診療規(guī)范尚未明確規(guī)定監(jiān)測時間，可參考化學藥品相關(guān)用藥規(guī)范，建議以每個月復(fù)查1 次為宜［21］。最后，說明書未提及對肝腎功能影響的藥品，要關(guān)注藥品組成，遇到含肝腎毒性飲片、但說明書未標注相關(guān)禁忌的中成藥，中藥臨床藥師應(yīng)提醒醫(yī)師注意潛在的肝腎功能損傷風險，不得超劑量、超療程使用，并定期監(jiān)測肝腎功能，并且還應(yīng)檢查患者聯(lián)用的中藥中是否含該類飲片，西藥是否影響肝腎功能，及時提醒醫(yī)師調(diào)整合并用藥，防止毒性疊加導(dǎo)致肝腎功能惡化。

4.1.2 老年人 該類人群是祛瘀類中成藥的主要使用群體，但說明書缺乏相關(guān)禁忌標注。在用藥監(jiān)護時，一方面要考慮老年人大多伴有肝腎功能減退，可參照肝腎功能不全患者的用藥禁忌進行把控；另一方面，還應(yīng)考慮方中單味藥物對老年人肝腎功能的影響，需定期監(jiān)測肝腎功能。同時，對于伴有其他合并癥的老年患者，建議將合并癥對照說明書規(guī)定的證候禁忌來判斷用藥的合理性。

4.1.3 妊娠、哺乳、月經(jīng)期女性 該類人群使用祛瘀類中成藥較少，但說明書中相關(guān)禁忌標注最多，用藥監(jiān)護的重點在于判斷患者能否使用此類藥物。針對妊娠期患者，說明書明確標注“孕婦禁用／忌用”，以及說明書未標注但成分包含“禁用／忌用” 飲片的品種均應(yīng)禁止使用；說明書明確標注“孕婦慎用”，以及說明書未標注但成分包含“慎用” 飲片的品種，則應(yīng)提醒醫(yī)生確定是“疾病治療必須且無其他可替代藥品”，以免對母體、胎兒造成傷害，哺乳期患者亦然。另外，月經(jīng)期女性服用祛瘀類中成藥時，會造成月經(jīng)增多而血虛，對說明書明確標注的禁用、停用品種應(yīng)嚴格執(zhí)行，慎用品種則需提醒醫(yī)師酌情給予暫停或減量服用。

4.1.4 兒童、運動員 對于說明書有明確禁忌的祛瘀類中成藥，兒童不得使用；對于未作相關(guān)標注的品種，藥師應(yīng)分析其成分，并考慮兒童臟腑嬌嫩、發(fā)育不完全的特點，避免藥性峻烈、含毒性成分的品種，根據(jù)其體質(zhì)量計算用量，中病即止，嚴控療程。運動員需遵守國家相關(guān)用藥規(guī)定，選用合適的祛瘀類中成藥。

4.2 監(jiān)護證候類禁忌 適應(yīng)證是否適宜，是祛瘀類中成藥的監(jiān)護重點，說明書標注的證候禁忌有助于臨床醫(yī)生和藥師判斷有合并癥的患者選用藥品是否適宜。通過合理辨證用藥，利用藥物的偏性糾正疾病狀態(tài)下人體的陰陽氣血偏盛偏衰，恢復(fù)臟腑功能的協(xié)調(diào)，運用恰當?shù)闹蝿t使機體康復(fù)，若證候不符，中藥的“偏性” 也可能變成“毒性”，輕則治療無效，重則損傷機體。

4.3 監(jiān)護藥物相互作用 藥物的不良相互作用防范是中成藥監(jiān)護的難點，長期以來缺乏基礎(chǔ)實驗數(shù)據(jù)和臨床研究結(jié)果，因此說明書是監(jiān)護的出發(fā)點和立足點，主體包括中成藥與中成藥、中藥湯劑，中成藥與西藥。

4.3.1 與其他中成藥、中藥湯劑的相互作用 一方面要避免出現(xiàn)“十八反、十九畏”，此外還需重點監(jiān)護是否存在重復(fù)用藥，特別是重復(fù)使用祛瘀劑，例如同時開具復(fù)方丹參滴丸與心可舒片，兩者均屬于祛瘀劑中的行氣活血劑，用于治療氣滯血淤型冠心病，中醫(yī)證型、西醫(yī)診斷均相同，同時使用會導(dǎo)致行氣活血作用過強，可能誘發(fā)出血；另一方面，還應(yīng)監(jiān)護聯(lián)用的其他中成藥、湯劑是否存在重復(fù)毒性飲片，例如心內(nèi)科常用的芪藶強心膠囊、骨科常用的虎力散膠囊均含有附子、制草烏，長期合用會造成毒性疊加，不良反應(yīng)增加，需及時調(diào)整。

4.3.2 與西藥的相互作用 臨床上血瘀證患者常使用抗血小板藥、抗凝藥，配合祛瘀類的口服中成藥或中藥注射劑同時使用，但由于祛瘀類中成藥易誘發(fā)出血或加重出血，故需關(guān)注其與抗栓西藥的合用，監(jiān)護異常出血，監(jiān)測INR等凝血指標，及時調(diào)整藥物劑量。另外，麻黃具有升高血壓的作用，而祛瘀類中成藥參仙升脈口服液含有該藥材，若與降血壓藥聯(lián)用會影響降壓效果，故臨床藥師也需及時糾正這類產(chǎn)生拮抗作用的中西藥聯(lián)用。

5 結(jié)語

祛瘀類中成藥是中藥臨床藥師進行藥學監(jiān)護的一類重點藥物，具有品種多、臨床聯(lián)用多、特殊人群多等特點，除了掌握其說明書中臨床應(yīng)用注意事項外，還應(yīng)關(guān)注每種的中藥組成，針對所含飲片的潛在毒性、禁忌證及不同人群制定相應(yīng)的用藥監(jiān)護計劃，一方面可將監(jiān)護信息、禁忌證等添加到前置審方系統(tǒng)中，設(shè)置禁忌和安全性提示，通過系統(tǒng)做到中成藥臨床使用監(jiān)護，特別當患者聯(lián)用了多種中成藥、中藥湯劑時，對于含同種或同一類有毒性、禁忌證的飲片，以及可能會引起不良反應(yīng)的合并用藥，審方系統(tǒng)可給予醫(yī)生安全提示；另一方面，對于中成藥的監(jiān)護一直是中藥臨床藥學的難點和重點，祛瘀類中成藥作為一大類，臨床藥師應(yīng)做到“因藥制宜，因人制宜” 的用藥監(jiān)護，從而更好地保障其臨床應(yīng)用的安全有效。