中成藥治療兒童功能性消化不良及其臨床研究現狀的概況性綜述

呂思曄，常天瀛，崔英子，孫麗平，廖 星

（1.長春中醫藥大學，吉林 長春 130117； 2.長春中醫藥大學附屬醫院，吉林 長春 130021； 3.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所循證醫學基礎研究室，北京 100700）

功能性消化不良是最常見的兒童消化系統疾病之一，是功能性胃腸疾病的一個亞群［1］，主要表現為餐后飽脹、早飽、上腹部疼痛或上腹部燒灼感，同時排除器質性、系統性或代謝性疾病的一組臨床綜合征，根據羅馬Ⅳ標準［2］，又可分為餐后不適綜合征、上腹痛綜合征2 個亞型，以前者更常見，是94.5% 功能性消化不良患者的特征［3］，4 歲及4 歲以上兒童及青少年的患病率為7.6%［3-4］，而且常伴隨出現抑郁焦慮的心理問題［5］，對其生活質量及整個家庭、醫療保健相關費用具有重大影響［4］。由于引起功能性消化不良的原因十分復雜，目前尚無標準治療方案，大多采取對癥治療以幫助恢復胃動力功能，最常用的一線藥物是抑酸藥和促動力藥，如質子泵抑制劑、多潘立酮等，但由于兒童身體各項器官尚未發育完善，存在嚴重不良反應風險，多國藥物監督和管理機構建議謹慎用藥，而且不宜長期使用［6］。

近年來，醫師廣泛使用中成藥治療兒童功能性消化不良，其藥性溫和，不良反應少，能有效緩解患兒癥狀，臨床接受性較好［7］。2021 年發布的《兒童功能性消化不良中西醫結合診治專家共識》［8］中推薦了多種中成藥可用于該病的治療，并且2020 年版《中國藥典》、2021 年版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》、2018 年版《國家基本藥物目錄》（以下簡稱“三大目錄” ）中收錄的若干中成藥也是醫療機構配備使用藥品的重要依據。本研究采用概況性綜述［9］，分析三大目錄中的中成藥及其臨床研究現狀，并為將來研究和臨床實踐以及衛生決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 藥品檢索

1.1.1 檢索策略 以“消化不良” “積滯” “食積” 為檢索詞，在三大目錄中檢索。

1.1.2 納入標準 適應癥含有 “消化不良” “積滯”“食積” 或符合 “兒童功能性消化不良” 臨床表現的中成藥。

1.1.3 排除標準 說明書中未提及兒童用量的中成藥。

1.1.4 信息提取與規范 完成藥品篩選后進行數據整理，數據主要來源為藥品說明書，包括藥品名稱、藥物組成、功效主治、用法用量、不良反應等。同時，研究者在藥智網、京東大藥房、阿里健康等網絡平臺對納入藥品單價進行查詢并記錄，最后將所有數據統一錄入Microsoft Excel 2021 表格。按2020 年版《中國藥典》 中“藥材與飲片”項目對中藥名稱進行統一化處理，如“焦山楂” 統一為“山楂”，并將藥用成分相同但劑型不同的中成藥（如“保和丸” “保和片” “保和顆粒” ）歸為同一種。具體篩選流程見圖1。

圖1 中成藥篩選流程

1.2 文獻檢索

1.2.1 檢索策略 計算機檢索中文數據庫，包括中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang Data）、中國生物醫學文獻服務系統（CBM），以及英文數據庫，包括Pubmed、EMbase、Web of science、Cochrane，檢索時間為建庫至2022 年3 月22 日。中文數據庫檢索詞包括“消化不良” “積滯” “食積” 等疾病名稱，以及“神曲消食口服液” “健胃消食片” 等藥品名稱；英文數據庫檢索詞包括“ Functional dyspepsia ” “ Dyspepsias ” “ Indigestion ”“Indigestions” 等疾病名稱，以及 “shenqu xiaoshi oral liquid” “jianwei xiaoshi tablets” 等藥品名稱。

1.2.2 納入標準 ①研究對象，中醫診斷為積滯、食積，或西醫診斷為功能性消化不良的患兒，年齡0～18 歲，性別、民族不限；②干預措施，治療組中成藥須為三大目錄中的藥品，對照組為1 種或多種西醫常規治療或中醫外治，如針灸、推拿等，含或不含安慰劑；③研究類型，隨機對照試驗、非隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究、病例系列研究、橫斷面研究、系統評價、系統評價再評價、Meta 分析等，語種為中文或英文；④文獻來源，期刊論文。

1.2.3 排除標準 ①合并其他疾病的臨床研究；②重復發表及無法獲取全文的文獻；③對照組中聯合了其他中藥制劑。

1.2.4 文獻篩選及信息提取 采用NoteExpress 文獻管理軟件（V3.5）進行文獻管理，對導入的文獻題錄剔去重復后，根據納入、排除標準進行篩選，通過閱讀文獻標題和摘要進行初篩，排除不符合納入標準者，下載可能符合納入標準者，閱讀全文后進一步復篩，確定最終納入文獻并同步記錄排除文獻原因及數量。將所有納入文獻進行信息提取，并錄入Excel 表格，包括①一般信息，如文章標題、作者、發表年份、期刊名稱、研究地等；②研究信息，如研究對象基本信息、研究類型、診斷標準、納排標準等；③干預措施，如治療組與對照組的樣本量、干預方案、療程等；④結局指標，如療效指標、不良反應發生情況等，以上工作均由2 名研究者獨立完成，并進行結果核對，具體篩選流程見圖2。

圖2 文獻篩選流程

1.3 數據分析與展示 采用統計圖表與頻數、率及構成比對結果進行描述性分析，采用文字描述結合圖表形式進行數據總結分析。其中，25 種中成藥的基本信息、具體組成、臨床研究類型及研究干預措施描述采用表格，數據分布描述采用柱狀圖、折線圖、氣泡圖等。

2 結果

2.1 藥物信息

2.1.1 來源 共納入25 種中成藥，其中同屬一種但來源不同者分別列出，具體見表1。由此可知，三大目錄均納入的有3 種，分別為小兒化食口服液（丸）、保和丸（片／顆粒）、理中丸。

表1 中成藥來源分布

2.1.2 功效主治 具體見表2。

表2 中成藥功效主治分布

2.1.3 組成 25 種中成藥中24 種屬于純中藥制劑，另外龍牡壯骨顆粒還含有乳酸鈣、維生素D2、葡萄糖酸鈣等補鈣劑，共涉及77 味中藥，總出現頻次204 次，排名前十二位的依次為山楂、麥芽、陳皮、白術、神曲、茯苓、檳榔、甘草、山藥、大黃、雞內金、木香，具體見圖3。

圖3 中成藥組成分布（出現頻次排名前12 位的中藥）

2.1.4 價格 本研究依托藥智網（https：／ ／www.yaozh.com／）平臺，查詢25 種中成藥價格信息。結果，不同廠家同一藥物售價差異較大，并且同一廠家生產的同一藥物在不同地區的售價也較為懸殊，如健胃消食口服液在全國各地的最高零售價為26.7～57.9 元，在遼寧不同生產廠家的大山楂丸最高零售價為2.1～9.6 元。

2.2 納入文獻分析 共納入文獻155 篇，包括中文文獻154 篇，英文文獻1 篇；臨床研究154 篇，Meta 分析1 篇。

2.2.1 文獻數量 25 種中成藥僅檢索到13 種有符合納入標準的文獻，以健胃消食口服液（片）研究最多，達51篇；發表于核心期刊的文獻共23 篇，占比14.84%，具體見圖4。

圖4 中成藥文獻數量分布

2.2.2 文獻發表時間 相關文獻發表時間均在2005 年至2022 年，2012 年以前數量較少，2013 年開始明顯增加，在2019 年達到頂峰，并且近3 年來差異不大，具體見圖5。

圖5 中成藥文獻發表時間分布

2.2.3 文獻研究類型 納入文獻中實驗性研究145 篇，其中隨機對照試驗130 篇，非隨機對照試驗15 篇；觀察性研究9 篇，其中病例系列研究2 篇，回顧性研究7 篇；Meta分析1 篇，具體見表3。

表3 中成藥文獻研究類型分布

2.2.4 研究對象 相關文獻研究對象均為單純功能性消化不良，不包含合并HP 感染或其他并發癥的患兒；樣本量最大為456 例，最小為30 例；年齡2 d～15 歲；1 篇Meta分析中納入文獻11 篇。

2.2.5 干預措施 145 篇臨床試驗涉及7 種干預措施的對比形式，其中最多的形式是中成藥＋西藥vs西藥，共84 篇（占比57.24%）；3 篇研究中設置了安慰劑；5 篇研究中使用了中醫外治法，包括穴位敷貼、按摩等；對照組包含西藥的研究中，應用頻率最高的是多潘立酮，共88 篇（占比60.69%）；7 篇回顧性研究中涉及2 種干預措施的對比形式，其中4 篇為中成藥vs西藥，其他3 篇為中成藥＋西藥vs西藥，具體見表4。

表4 實驗性研究干預措施分布

2.2.6 療程 在152 篇2 組對照的臨床研究中，5 篇未報道具體療程；有報道具體療程的研究中療程最短為3 d，最長為3 個月，其中有75 篇限定療程為2 周（14 d）。

2.2.7 結局指標 納入研究所用結局指標最多的是“總有效率”，共139 篇（占比90.26%），排名前十位的依次為總有效率、不良反應、癥狀積分、癥狀緩解時間、胃腸激素等、胃腸功能檢查、癥狀緩解率、復發率、安全性指標、身高體重，具體見圖6。

圖6 中成藥臨床研究的結局指標分布

3 討論

目前，市面上用于治療功能性消化不良的中成藥類目眾多，本研究通過篩選最終納入25 種口服中成藥，涉及飲食積滯、食積化熱、脾虛食滯、脾胃虛寒、肝胃不和、脾胃濕熱6 種證型，其中可治療脾虛食滯證的藥品最多，共11 種。研究者在各大網絡購藥平臺查詢每種藥品的價格，發現不同藥廠差異較大，可能與中藥質量、生產工藝的特殊要求、儲存、運輸等因素有關［10］。

本研究僅檢索到13 種藥品有符合納入標準的相關研究，共155 篇文獻，分析其發表數量發現近十年來呈上升趨勢，但發表在核心期刊者較少，研究質量尚需提高。其中，健胃消食口服液（片）的研究占近三分之一，其他藥品的研究證據相對較少；僅有1 篇Meta 分析，能夠用于循證決策證據綜合比較稀缺；在試驗設計方面，大多數研究沒有突出中成藥的治療特色及優勢，僅有2 篇規定了入組患者中醫證候類型，而且藥物對具體證候的治療效果不清晰；大多數研究樣本量較小，可能導致試驗效能較低［11］，無法真實反映臨床療效［12］；研究對象年齡在2 d～15 歲之間，而且有2 篇針對新生兒，所涉及年齡范圍較廣，但針對不同發病年齡的療效評價證據不足，區分其治療藥品的有效性及安全性評價尚有待深入。

在實驗性研究中，隨機對照試驗占比最大，但普遍未提及分配隱藏方案和盲法，降低了試驗的可信度和可重復性［13］。其中，75 篇文獻未說明隨機序列產生過程或隨機化不標準［14］；在結局指標的設計上，僅有1 篇文獻［15］對結局指標進行了主次之分，有90%的臨床研究以“總有效率” 作為結局指標之一，其過于籠統，主觀性強，而且沒有規范評價標準的特點，導致很容易產生選擇偏倚，不能真實客觀地反映中醫藥療法的干預效應［16］；有6 篇設計了安全性指標，55 篇研究報告了不良反應。兒童的生理特點及用藥特點決定了兒童比成人更易發生藥物不良反應［17-18］，故建議在研究前后分別對其血常規、肝功腎功等進行常規檢查，以確保藥物安全性［19］。研究表明，60%～80% 的患兒在長期隨訪中持續存在癥狀，但本研究中僅有5 篇文獻進行了隨訪［20-21］。同時，反復發作也是造成本病醫療耗費增加的主要原因［22］，但相關經濟影響的數據仍然缺乏［23］，本研究中也僅有1 篇文獻進行了經濟學分析，這對該領域藥物未來進入各類藥物目錄遴選的決策造成了不利。

3.1 藥品說明書有待規范 藥品說明書中相互作用、臨床試驗、藥理毒理、藥動學等項目缺失嚴重，同時存在不良反應、禁忌證、注意事項未標注或標注“尚不明確” 的情況，這些內容的缺失在很大程度上影響到兒童用藥的安全性［24］。中成藥屬于中藥西制制劑，相關研究的缺失降低了療效可信度，這也可能是造成該類制劑不能很好走向世界的原因之一［25］。因此，建議藥物研發者在藥品研發過程中對缺失項目予以重視，并對于已經上市的藥品應做進一步臨床安全性評價。

另外，藥品說明書中功能主治缺少西醫病名，適應癥過于寬泛，違背了說明書的可讀性［26］。例如，僅標注“用于脾胃虛弱，消化不良，腹脹便溏”；有一半以上的藥品在用法用量中表現為缺乏合理界定、不同年齡用量不明確的問題，如存在“兒童酌減” 的情況，缺乏臨床指導價值，導致超說明書用藥成為普遍現象，影響患兒生命健康［27］；同一藥物在兒童體內的藥動學過程不僅與成人不同，而且在各年齡段也有所差異［28］。藥品說明書應以簡單易懂的語言準確描述其主治及適應癥，并綜合考慮患兒年齡、體質量、體質等選擇合適劑量，以指導臨床醫生及患兒家長輔助用藥。

3.2 結局指標需進一步標準化 目前，核心指標集是指特定疾病或健康領域臨床研究中應當報告的最小指標集合，是公認的標準化結果集合［29］。本研究通過檢索COMET 平臺（https：／ ／www.comet-initiative.org／），未見有針對兒童功能性消化不良的結局指標進行規范的注冊研究，建議結合《中成藥治療功能性消化不良臨床應用指南》［30］中對結局指標的評價，消化不良主要癥狀（上腹痛、上腹燒灼感、早飽、餐后飽脹等）的改善情況應作為主要結局指標來評價，但其癥狀描述較復雜，兒童（尤其是嬰幼兒）可能無法準確表達［31］。同時患兒存在胃排空功能差及胃電異常［32］，因此，胃動力學檢驗也應作為一項評價藥物療效的指標。另外，與健康兒童比較，功能性消化不良患兒更容易出現焦慮和抑郁［33］，心理社會因素也是一項重要評估指標，但本研究中僅有2 篇文獻描述了患兒生活質量評分，建議研究者將漢密爾頓焦慮評定量表等評價量表納入結局指標。

3.3 不足與展望 第一，藥品監管部門應嚴格、細化該領域中成藥說明書管理，積極推進開展兒童用藥信息完善的研究工作；第二，鑒于獲得可靠及足夠統計效能的臨床試驗數據是驗證藥物是否安全有效的必要條件，應積極鼓勵開展兒童藥物研發和臨床試驗；第三，研究者應關注研究設計的科學性、充分展現中醫治療特點。由于本研究未納入本病合并其他疾病的研究，文獻數量相對較少，而且研究類型多樣未進行文獻質量評價，尚無法完整反映口服中成藥治療功能性消化不良患兒的真實水平，同時統計圖表展示內容有限。因此，未來可探索更多創新的工具和形式，減少工作重復率，從而提高中醫藥臨床研究效率。