基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥治療腎性貧血的用藥規(guī)律研究 Δ

鄭麗 ，劉明 ，孫雪林 （1.中國航天科工集團七三一醫(yī)院藥學部，北京 100074；.蘭州大學循證醫(yī)學中心，蘭州 70000；.北京醫(yī)院藥學部，北京 100010）

腎性貧血是慢性腎臟病的常見并發(fā)癥之一，其發(fā)病率隨慢性腎臟病的進展而增加，內(nèi)源性促紅細胞生成素缺乏是引起腎性貧血的主要原因[1]。目前臨床治療腎性貧血的主要藥物有促紅細胞生成素刺激劑、鐵劑等，但因以上藥物副作用大，臨床使用受限[2―3]。中醫(yī)認為腎性貧血的早期病機多為脾腎虧虛、氣血生成不足所致，主要歸為“腎勞”“虛勞”“血勞”范疇[4]。現(xiàn)代中醫(yī)專家認為，此病為本虛標實之證，脾腎虧虛為本，病位在脾腎，同時與心、肝、肺等臟腑相關[5]。隨著對中醫(yī)藥研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)，中藥治療腎性貧血具有靶點多、副作用較少等特點，與化學藥相比治療費用相對低廉，藥物的有效性及安全性得到臨床試驗的驗證且易于被患者接受[6―7]。但是，中藥治療腎性貧血的臨床試驗研究多為隨機對照試驗、病例報道及回顧性研究，雖然中藥治療效果明確，但是臨床治療上涉及的方藥品種較多，樣本量較小，缺乏對方藥信息的整體掌握。此外，現(xiàn)階段腎性貧血的臨床診療指南和專家共識均未指出中藥在腎性貧血治療領域的作用。因此，研究中藥治療腎性貧血的用藥規(guī)律十分重要。

數(shù)據(jù)挖掘是從大量數(shù)據(jù)中揭示出隱含的、先前未知的并有潛在價值信息的過程[8]，利用數(shù)據(jù)挖掘的方法可分析中藥治療腎性貧血的數(shù)據(jù)信息、發(fā)現(xiàn)臨床用藥規(guī)律、提出更精準的用藥方案、總結(jié)中醫(yī)診療經(jīng)驗等。R語言是一套完善、有效的可編程語言，具有強大的數(shù)據(jù)分析功能，相較于算法較為固定的中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)，R語言覆蓋領域多且針對不同數(shù)據(jù)類型可設計個性化、精準化的研究方案[9]。本研究通過篩選中英文數(shù)據(jù)庫收錄的關于腎性貧血中藥療法的研究，并通過R語言進行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)中藥治療腎性貧血的用藥規(guī)律，進而得到臨床治療該疾病的核心組方，以期為相關研究者提供新的研究思路和參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索與數(shù)據(jù)來源

系統(tǒng)檢索 PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等中英文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括“腎性貧血”“腎貧血”“中藥”“中醫(yī)”“中西醫(yī)”“祖國醫(yī)學”“傳統(tǒng)醫(yī)學”“中草藥”等，英文檢索詞包括“renal anemia”“traditional Chinese medicine”“TCM”“herbs”等。以中國知網(wǎng)為例，檢索式如下：“（（SU＝‘中醫(yī)’ OR SU＝‘中藥’ OR SU＝‘中醫(yī)藥’ OR SU＝‘中西醫(yī)’ OR SU＝‘祖國醫(yī)學’ OR SU＝‘傳統(tǒng)醫(yī)學’ OR SU＝‘中草藥’） OR （TI＝‘方’OR TI＝‘劑’ OR TI＝‘湯’ OR TI＝‘丸’ OR TI＝‘顆粒’ OR TI＝‘散’ OR TI＝‘液’）） AND（（SU＝‘腎’AND SU＝‘貧血’） OR （SU＝‘腎性貧血’OR SU＝‘腎貧血’））”。檢索年限為建庫起至2022年6月22日，將所有數(shù)據(jù)庫的檢索記錄導入EndNote軟件。

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準：（1）文獻類型為“論著”和“病例報道”；（2）研究主題與中藥治療腎性貧血相關；（3）干預措施以中藥作為治療手段；（4）結(jié)局指標不限。本研究的排除標準：治療手段為中成藥的研究。由2位研究者根據(jù)納入、排除標準對檢索記錄背靠背逐條篩選，完成后再逐條核對，通過討論解決分歧。

1.3 數(shù)據(jù)提取與清洗

運用Excel軟件建立中藥治療腎性貧血數(shù)據(jù)庫，由其中1位研究者提取數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括標題、第一作者、文獻類型、用藥方式、中醫(yī)證型、處方名稱和具體中藥名稱等。再通過查詢2020年版《中國藥典》（一部）[10]及《中藥大辭典》[11]，對處方中的中藥名稱進行規(guī)范化處理，但是保留因不同炮制方法導致藥性差別較大的中藥，如甘草與炙甘草、地黃與熟地黃等，將篩選的中藥性味、歸經(jīng)、功效錄入Excel表格中，再對藥物性味中的四氣、五味和歸經(jīng)分布進行分析，并按照《中藥學》[12]中藥類型對不同功效的藥物進行分類。最終結(jié)果由另一位研究者進行數(shù)據(jù)核對。

1.4 數(shù)據(jù)分析

運用R語言對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。將整理好的數(shù)據(jù)導入R語言的集成開發(fā)環(huán)境RStudio，基于Apriori算法，運用 R 軟件開發(fā)的“arules”“arulesViz”“RColor‐Brewer”“shinythemes”等函數(shù)進行關聯(lián)規(guī)則分析。關聯(lián)規(guī)則分析中，可通過支持度、置信度和提升度3個指標衡量數(shù)據(jù)的關聯(lián)性。支持度指X藥和Y藥同時使用的概率；置信度是條件概率，指在使用X藥的前提下，Y藥同時被使用的概率；提升度指在使用X藥的前提下，Y藥同時被使用的概率與使用Y藥的概率之比，提升度＞1表示正相關性越高，為有效規(guī)則[13―14]。運用圍繞中心點劃分算法對數(shù)據(jù)進行層次聚類分析并繪制樹狀圖以反映中藥治療腎性貧血的組方規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻

初步篩選文獻6 263篇，刪除重復文獻1 287篇，根據(jù)題目和摘要刪除文獻4 438篇，根據(jù)納入和排除標準仔細閱讀全文后刪除270篇，最終納入268篇文獻，且均為中文文獻。

2.2 單味中藥使用頻次分析結(jié)果

對納入文獻涉及的全部方藥中的中藥使用頻次（即所有文獻的全部方劑中該藥物出現(xiàn)的次數(shù)）進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，共有169味中藥，總使用頻次3 919次。其中使用頻次≥100次的中藥有9味，分別為黃芪（n＝291）、當歸（n＝284）、白術（n＝212）、大黃（n＝181）、茯苓（n＝162）、熟地黃（n＝156）、黨參（n＝146）、丹參（n＝141）、川芎（n＝125）；使用頻次≥30次的中藥有35味，占總中藥味數(shù)的20.7%，結(jié)果見圖1；使用頻次＜10次的中藥有112味，占總中藥味數(shù)的66.3%。全部方劑中藥不同使用頻次對應的中藥味數(shù)結(jié)果見圖2。

圖1 全部方劑中使用頻次≥30次的中藥及具體頻次

圖2 全部方劑中藥不同使用頻次對應的中藥味數(shù)

2.3 中藥性味、歸經(jīng)分析結(jié)果

對納入的169味中藥進行性味、歸經(jīng)分析，結(jié)果顯示，藥物性味中的四氣主要以溫藥為主，使用頻次依次為溫藥（n＝2 022）、平藥（n＝1 003）、寒藥（n＝761）、涼藥（n＝116）、熱藥（n＝17），結(jié)果見圖3A；藥物性味中的五味主要以甘味為主，使用頻次依次為甘味（n＝3 002）、苦味（n＝1 375）、辛味（n＝1 091）、酸味（n＝313）、咸味（n＝205），結(jié)果見圖3B；藥物歸經(jīng)排名前3位的為脾（n＝2 152）、肝（n＝2 110）、腎（n＝1 574），結(jié)果見圖4。

圖3 藥物性味中的四氣、五味頻次分布圖

圖4 藥物歸經(jīng)頻次分布圖

2.4 中藥功效分析結(jié)果

169味中藥共有298種不同的功效，總使用頻次3 919次，統(tǒng)計分析使用頻次≥100次的9味中藥的功效，結(jié)果顯示，藥物功效主要以補氣、養(yǎng)血、活血化瘀、利水滲濕、攻下為主。結(jié)果見表1。

表1 169味中藥使用頻次≥100次的主要藥物功效

2.5 中藥之間的關聯(lián)規(guī)則分析

對169味中藥進行關聯(lián)規(guī)則分析，剔除提升度≤1的無效規(guī)則，按照支持度高低排序，統(tǒng)計2種藥物、3種藥物、4種及以上藥物（即2種、3種、4種及以上藥物一起出現(xiàn)的可能性）支持度排名前10位的關聯(lián)規(guī)則，結(jié)果見表2（表中{}表示關聯(lián)規(guī)則的符號，例如{X}＝＞{Y}表示在X藥存在的前提下，Y藥作為一種結(jié)果也會出現(xiàn)）、圖5。由表2可知，治療腎性貧血的核心組方為黃芪、當歸、白術、茯苓和黨參；由圖5可知，黃芪、當歸、白術、茯苓、黨參為連線次數(shù)較多的藥物。

圖5 中藥之間的關聯(lián)規(guī)則可視化網(wǎng)絡圖

表2 2種藥物、3種藥物、4種及以上藥物支持度排名前10位的關聯(lián)規(guī)則

2.6 中藥的層次聚類分析結(jié)果

對使用頻次≥50次的中藥（22味）進行層次聚類分析并繪制樹狀圖，將聚類結(jié)果劃分為1、2、3層，結(jié)果見圖6。如圖6所示，層次聚類中，黃芪和當歸簇集分類始終相同，其他中藥會隨著聚類的劃分層次改變聚類結(jié)果。

圖6 中藥層次聚類樹狀圖

3 討論

中藥治療腎性貧血的療效明確、安全性高，但中藥方劑治療腎性貧血的臨床試驗研究及觀察性研究文獻數(shù)量大、方劑種類繁多，缺乏對方藥信息的整體把握，所以臨床深入挖掘分析中藥治療腎性貧血的用藥規(guī)律具有重要意義。本研究對納入的169味中藥使用規(guī)律進行數(shù)據(jù)挖掘，結(jié)果顯示，在中藥使用頻次分析中，總使用頻次3 919次。其中使用頻次≥100次的中藥有9味，依次為黃芪、當歸、白術、大黃、茯苓、熟地黃、黨參、丹參、川芎，這些藥物大多具有補氣養(yǎng)血、健脾益氣、化濕等功效，表明補氣養(yǎng)血、健脾化濕是治療腎性貧血的主要手段[15]。同時有112味中藥使用頻次＜10次，占全部中藥的66.3%，表明目前臨床上治療腎性貧血的中藥種類較多，且治療方案比較混雜，缺乏統(tǒng)一性。

本研究對藥物性味、歸經(jīng)分析結(jié)果顯示，藥物性味中四氣主要以溫藥為主，其次是平藥、寒藥；藥物的性味中五味主要以甘味為主，其次是苦味和辛味。腎性貧血的病機多為脾腎虧虛、氣血不足所致，故以健脾益腎、補氣養(yǎng)血藥為主[4]。本研究還顯示，該類中藥歸經(jīng)以脾、肝、腎為主。《張氏醫(yī)通》指出：“血之源頭在于腎”，說明腎在血液生成中的重要作用；孫思邈在《千金方》中指出：“腎勞病者，補肝氣以益之”；《名醫(yī)匯粹》言：“脾統(tǒng)諸經(jīng)之血”。因此，腎性貧血病位不僅在腎臟，肝、脾的作用機制也不容忽視。

本研究藥物功效分析結(jié)果顯示，治療腎性貧血使用的藥物主要有補氣藥、養(yǎng)血藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥及攻下藥。因脾主運化精微，腎主氣化開闔，濕濁阻遏氣機，氣機若不暢，則血行不利、瘀血內(nèi)生，最終會加重貧血癥狀。由此可知，腎性貧血的治療主要以健脾補氣、補腎、化濕為主。

在藥物關聯(lián)規(guī)則分析中，按照支持度高低排序，分別統(tǒng)計2種藥物、3種藥物、4種及以上藥物支持度排名前10位的關聯(lián)規(guī)則，結(jié)果顯示，治療腎性貧血的核心組方為黃芪、當歸、白術、茯苓和黨參；可視化網(wǎng)絡圖顯示黃芪、當歸、白術、茯苓、黨參為連線次數(shù)較多的藥物。以上結(jié)果均表明，黃芪、當歸、白術、黨參、茯苓為治療腎性貧血的核心組方。《內(nèi)外傷辨惑論》中當歸補血湯原料為黃芪、當歸，《太平惠民和劑局方》中四君子湯原料為人參（黨參）、甘草、茯苓、白術；這2種方劑均是臨床常見的用于治療腎性貧血的藥物[16―17]。黃芪性溫，歸脾肺，具有補氣升陽、益氣固表的功效；當歸性溫，歸肝脾，具有補血調(diào)血、活血止痛的功效；白術性溫，歸脾，具有補脾益氣、燥濕利水的功效；茯苓性平，歸腎脾，具有利水滲濕、健脾補中的功效；黨參性平，歸脾肺，具有補中益氣、補氣生津的功效[10]。5種藥物主要歸脾腎肝，由此可知治療腎性貧血的用藥規(guī)律主要是選取具有補氣、養(yǎng)血、健脾、化濕功效的中藥。

在藥物層次聚類分析中，將聚類結(jié)果分別劃分為1、2、3層，結(jié)果顯示，黃芪和當歸簇集分類始終相同，同時黃芪和當歸的使用頻次也排在前2位。這提示黃芪和當歸對治療腎性貧血有著舉足輕重的作用，結(jié)合關聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果可知，黃芪和當歸在核心組方中處于中心位置，不可或缺。

本研究基于R語言對中藥治療腎性貧血的方劑進行數(shù)據(jù)挖掘，通過中英文數(shù)據(jù)庫文獻檢索，對納入研究文獻進行中藥頻次分析，性味、歸經(jīng)及功效分析，藥物關聯(lián)規(guī)則分析，層次聚類分析，最終總結(jié)出腎性貧血治療用核心組方及用藥規(guī)律。但是本研究仍存在一定的局限性：（1）納入的文獻中包括個案報道和病例報道，這一類研究的方藥信息可能存在個體化和特異性；（2）本研究僅對中藥的性味、歸經(jīng)及關聯(lián)規(guī)則等做了數(shù)據(jù)挖掘，缺乏藥物劑量對方藥影響的信息，需要進一步的臨床研究來驗證；（3）本研究缺乏臨床注冊網(wǎng)站里收錄的相關文獻，存在文獻納入數(shù)量不足而影響研究結(jié)果的可能性。

綜上所述，腎性貧血治療用核心組方為黃芪、當歸、白術、茯苓和黨參，其中黃芪和當歸在核心組方中處于中心位置，不可或缺，用藥規(guī)律主要以補氣、養(yǎng)血、健脾和化濕為主，可根據(jù)患者的不同癥狀特點辨證論治，在核心組方的基礎上加減其他中藥。對于腎性貧血患者來說，中藥治療是一個較好的選擇，臨床醫(yī)師及研究者應該在此基礎上展開更多嘗試，開展更高質(zhì)量的臨床研究，為腎性貧血的臨床治療提供更多選擇和思路。