胰島素抵抗導致慢性非傳染性疾病的研究進展

李曉樂，韓世范，，3，4，5*，朱瑞芳，程俊香，馮耀清，崔桓陌

1.山西醫科大學護理學院, 山西 030001；2.山西醫科大學第一醫院；3.山西省食療與農產品處方產業技術創新戰略聯盟；4.山西省大健康產教融合重大平臺載體與實訓基地；5.山西醫科大學食療科技研究中心；6.內蒙古醫科大學；7.北京中醫藥大學人文學院

慢性非傳染性疾病(noncommunicable chronic disease，NCD)是指非傳染性疾病中慢性發作的疾病，是對一類病因不明、起病隱匿、病程長且遷延不愈的疾病的總稱。這些疾病主要由環境因素、遺傳因素、行為因素、生活方式等引起，常見的NCD 主要有心血管病、糖尿病、癌癥等[1]。胰島素作為人體內僅有的降血糖激素，主要通過抑制肝臟葡萄糖生成、刺激內臟組織對葡萄糖攝取、促進外周組織利用葡萄糖來發揮作用[2]。1960 年，Yalow 和Berson 正式提出胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的概念[3]，指靶組織對胰島素的敏感性降低，其實質是胰島素信號傳導障礙[2]。已有研究表明，NCD 與胰島素抵抗息息相關，胰島素抵抗可能是眾多NCD 發生、發展的原因[4]。

1 胰島素抵抗與NCD 的關系

1.1 胰島素抵抗與肥胖 肥胖是由于熱量攝入過多或機體代謝紊亂而導致體內脂質沉積過多，表現為體重增長過度的一種代謝性疾病，是引起高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等疾病的病理基礎[2]。世界衛生組織（WHO）明確認定，肥胖癥已是全球最大的NCD[1]。長期熱量攝入過多時，脂質攝取和合成持續增加，使得脂肪組織中脂質貯存過多，脂肪組織中脂質的動員分解降低，導致脂質在脂肪組織中大量沉積以及脂肪細胞增生與肥大，血清炎癥因子[如白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和C 反應蛋白(CRP)等]及脂肪組織中炎癥因子[如腫瘤壞死因子(TNF)、單核細胞趨化蛋白(MCP-1)等]升高，致使炎癥細胞在脂肪中浸潤，引起胰島素抵抗[2]，進而引起肥胖。一項關于健康人群、代謝健康的肥胖者和代謝不健康的肥胖病人的研究結果表明，肥胖者的脂肪組織氧合減少，通過增加血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）濃度，減少脂肪組織支鏈氨基酸分解，增高血漿支鏈氨基酸濃度，導致胰島素抵抗[5]。正常體重肥胖是指體質指數（BMI）正常但體脂百分比增加。一項關于正常體重肥胖人群的研究結果顯示，載脂蛋白B(ApoB)和胰島素抵抗與體脂百分比增加間存在正相關關系，即在正常體重肥胖人群中，體脂量越大，胰島素抵抗越嚴重[6]。一項納入318 例超重、肥胖兒童的橫斷面研究中，超重、肥胖兒童的BMI 標準差高于同年齡、性別正常兒童BMI 平均值一個標準差分數，其研究結果顯示，61.9%的兒童出現了肥胖相關疾病，64.7%的兒童出現胰島素抵抗，說明肥胖相關的疾病在超重、肥胖兒童中廣泛流行，而胰島素抵抗是預測發病率的關鍵因素[7]。一項預測健康男性肥胖風險的研究發現，肥胖前狀態早期病人（高風險組）肌肉、脂肪組織葡萄糖攝取率較對照組明顯降低，全身胰島素敏感性降低[8]。

1.2 胰島素抵抗與2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）T2DM 是由遺傳和環境因素共同作用引起的以慢性高血糖為主要特征的代謝性疾病，胰島素缺乏和胰島素抵抗是T2DM 發病的兩個主要環節，而大多數T2DM 發病的主要原因可能是胰島素抵抗[2]。正常情況下，胰島素通過與胰島素受體結合以后產生一系列級聯反應，使靶細胞充分利用葡萄糖進行能量代謝活動而發揮降血糖作用。而胰島素抵抗初期，機體會代償性增加胰島素分泌以維持血糖在正常水平，隨著胰腺β 細胞功能減退，當不能再產生足夠的胰島素以保持葡萄糖穩態時，就會出現葡萄糖耐量降低，以致T2DM 發生。

1.3 胰島素抵抗與原發性血脂異常 原發性血脂異常病因不明，是遺傳與環境因素相互作用的結果，大部分原發性血脂異常存在單一基因突變，環境因素包括年齡、不良飲食習慣、運動不足、吸煙及酗酒等。脂質來源異常、關鍵酶異常、受體通路障礙、脂蛋白合成等均可導致血脂異常。血脂異常與肥胖、糖尿病、冠心病、高血壓等有共同的遺傳或環境發病基礎，多相伴發生[2]。胰島素可以激活脂肪組織中的三酰甘油分解限速酶（LPL），促進乳糜微粒（CM）和極低密度脂蛋白（VLDL）中三酰甘油代謝。胰島素抵抗時，三酰甘油分解限速酶活性降低，使乳糜微粒和極低密度脂蛋白降解減少，血漿三酰甘油水平升高[9]。且胰島素抵抗或肥胖導致脂肪動員時，大量游離脂肪酸釋放入血，肝臟合成極低密度脂蛋白增加，還會損傷β 細胞，引起炎癥反應[9]，導致脂代謝障礙。一項關于正常體重肥胖人群的研究發現，載脂蛋白B 和胰島素抵抗與體脂百分比增加間存在正相關關系，即胰島素抵抗越嚴重，體脂量越大，載脂蛋白B 越多，導致脂質代謝障礙越嚴重[6]。

1.4 胰島素抵抗與原發性高血壓 原發性高血壓是遺傳和環境因素交互作用的結果，目前發病原因不明。飲食、吸煙、精神應激等均與高血壓發生相關[2]。原發性高血壓病人可能存在胰島素抵抗，尤其是在肥胖、三酰甘油升高、高血壓及糖耐量減退同時并存四聯癥病人中最為明顯。胰島素抵抗被認為是T2DM 和高血壓發生的共同病理生理基礎[2]。內臟肥胖及其帶來的物理壓迫可以激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），增加交感神經系統（SNS）活性，導致腎鈉重吸收增加，引起高血壓。當肥胖持續存在時，進行性代謝損傷[包括胰島素抵抗、代償性高胰島素血癥（HIS）以及伴隨的高血糖和血脂異常]使腎臟水鈉重吸收增強，交感神經系統活性亢進，增加外周和腎血管阻力，損害血管內皮，改變血管平滑肌內鈉鈣離子轉運等，可能導致炎癥和動脈粥樣硬化，并與高血壓相互作用，導致腎臟進一步受損，使高血壓惡化并形成惡性循環[10]。有關穩態模型評估的胰島素抵抗指數相關研究提示，胰島素抵抗是高血壓的獨立危險因素，代償性高胰島素血癥和胰島素抵抗與原發性高血壓關系密切[11]。一項Meta 分析結果顯示，在一般人群中，由穩態模型評估的胰島素抵抗與高血壓風險加劇獨立相關，早期干預高胰島素血癥或胰島素抵抗有利于識別高血壓高危人群[12]。一項回顧性隊列研究結果顯示，高血壓風險由脂肪組織中的胰島素抵抗而不是肝臟或肌肉組織中的胰島素抵抗決定[13]。另一項Meta 分析結果顯示，在普通成年人中，高胰島素抵抗代謝指數(METS-IR)與高血壓有關，測量胰島素抵抗代謝指數可能有利于篩查高血壓高風險人群[14]。

1.5 胰島素抵抗與原發性高尿酸血癥 尿酸(uric acid，UA)是嘌呤代謝的最終產物，主要由食物中嘌呤經酶的作用分解產生，以及細胞代謝分解的核酸和其他嘌呤類化合物產生。目前將血尿酸＞420 μmol/L(7 mg/dL)定義為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。原發性高尿酸血癥多由先天性嘌呤代謝異常所致，常與肥胖、糖脂代謝紊亂、高血壓、動脈硬化和冠心病等聚集發生有關，少數病人可以發展為痛風[2]。臨床研究結果顯示，高尿酸血癥病人有較高的胰島素抵抗風險，其胰島素抵抗指數常顯著高于非高尿酸血癥人群，提示胰島素抵抗可能會促進尿酸升高[15]。曲格列酮可有效降低病人的血尿酸水平[16]，而代償性高胰島素血癥會降低腎臟對尿酸的清除能力[17]。一項針對日本非糖尿病男性的前瞻性研究結果顯示，增加的胰島素抵抗指數(HOMA-IR)獨立預測了高尿酸血癥的后續發展，胰島素抵抗本身或代償性高胰島素血癥可能導致高尿酸血癥[18]。Choi 等[19]在第3 次全國健康與營養檢查調查中發現，隨著血清尿酸水平的增高，代謝綜合征病人發病率顯著增加。一項針對健康人群的橫斷面研究結果顯示，胰島素抵抗與血尿酸濃度顯著相關，排除一些干擾因素后，這種相關依然存在。已有研究顯示，胰島素抵抗與尿酸清除率呈負相關，尿酸與血尿酸也呈負相關，胰島素抵抗對血尿酸的調節可能是通過腎臟實現的[20]。尿酸的產生還可能與糖酵解有關，如果由胰島素調節的甘油醛-5-磷酸脫氫酶（GA3PDH）活性降低，糖酵解中間體將轉向核糖-5-磷酸（R-5-P）、磷酸核糖焦磷酸鹽（PPRP）和尿酸，血清三酰甘油濃度也可能升高。因此，甘油醛-5-磷酸脫氫酶的內在缺陷及其對胰島素反應的喪失可能可以解釋胰島素抵抗、高尿酸血癥和高三酰甘油血癥間的關聯[21]。

1.6 胰島素抵抗與動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS) 動脈粥樣硬化是指在多種危險因素作用下，血脂異常沉積到血管壁，同時血管內膜功能或結構受損，血管通透性改變的漸進性病理過程，伴有炎性浸潤，中膜平滑肌細胞遷移增殖，泡沫細胞形成和細胞外基質合成增加，最終形成動脈粥樣硬化斑塊[2]。脂質代謝紊亂是動脈粥樣硬化的最基礎環節。肥胖與高血壓、高脂血癥、糖尿病和代謝綜合征患病率有關，這些心血管危險因素會促進活性氧（ROS）產生并誘發內皮功能障礙。肥胖時過多的脂肪堆積也會導致脂肪細胞功能障礙，并誘發氧化應激、炎癥和胰島素抵抗，導致內皮功能障礙。胰島素抵抗可誘導心肌氧化應激，使心臟抗氧化防御系統受抑制，通過動脈壁的特殊改變，導致動脈粥樣硬化血栓形成[2]。胰島素抵抗狀態下，血管內皮細胞釋放一氧化氮（NO）減少、血管舒張功能降低，進而引起血壓上升，長期高血壓會導致血管內皮損害，進而演變至動脈粥樣硬化。另外，胰島素抵抗導致脂肪動員時，大量游離脂肪酸釋放進入血液循環，肝臟以其為底物合成極低密度脂蛋白增加，進而有可能導致低密度脂蛋白(LDL)合成增加，同時代償性高胰島素血癥可刺激多種炎癥因子的表達和活化，加劇血管內皮細胞的炎癥反應及氧化應激反應，損傷血管內膜，進一步促進動脈粥樣硬化進程[22]。一項胰島素抵抗介導的肥胖和心血管疾病大型前瞻性隊列研究中，胰島素抵抗是由三酰甘油-葡萄糖指數（TyG）評估的，94 136 名入組時無心血管疾病者在13.01 年的中位隨訪期間，有7 327 人發生心血管疾病，由三酰甘油-葡萄糖指數介導的超重和心血管疾病間的關聯度是47.81%，一般肥胖和心血管疾病間的關聯度是37.94%，表明適當控制胰島素抵抗可以有效減少肥胖對心血管疾病的影響[23]。一項Meta 分析納入了關于空腹血糖、空腹胰島素或胰島素抵抗指數與心血管疾病事件間關聯的隊列研究或病例對照研究，結果顯示，與空腹血糖或空腹胰島素濃度增加一個標準差相比，胰島素抵抗指數增加一個標準差的冠心病發病風險更高，表明將胰島素抵抗指數添加到冠心病風險預測模型中可能是有意義的[24]。

1.7 胰島素抵抗與非酒精性脂肪肝（NAFLD）非酒精性脂肪肝是指除遺傳疾病、藥物、乙醇等其他明確因素外所誘導的肝臟病變，其發病機制可能是脂代謝紊亂、氧化應激和胰島素抵抗等，常與代謝性疾病并存，如肥胖、高脂血癥、T2DM、高血壓病[2]。目前普遍接受的非酒精性脂肪肝的發病機制是由Day 等于1998 年提出的“二次打擊”學說，游離脂肪酸可以損傷胰島β 細胞，促進巨噬細胞浸潤及炎癥因子釋放，導致胰島素抵抗發生，代償性高胰島素血癥可以上調固醇調節元件結合蛋白-1c，促進脂肪合成，加重肝細胞脂肪樣變性。有學者認為，胰島素抵抗可能是真正的“第一次打擊”[25]。胰島素抵抗使外周組織脂肪分解增強，血液中游離脂肪酸含量增加后，大量脂肪酸經門靜脈到達肝臟導致肝細胞內脂質沉積[4]。高胰島素水平可阻礙線粒體脂肪酸氧化，也會導致脂質沉積[4]。肝細胞脂質堆積等也可引起或進一步加重胰島素抵抗，發生惡性循環。

胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）可與胰島β 細胞的胰高血糖素樣多肽-1 受體結合促進胰島素分泌，增加胰島素敏感性。在非酒精性脂肪肝相關研究中，胰高血糖素樣多肽-1 能夠改善肝細胞脂肪變性，說明胰高血糖素樣多肽-1 可能通過改善胰島素抵抗進而緩解非酒精性脂肪肝[4]。二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑可抑制二肽基肽酶4 對胰高血糖素樣多肽-1 的降解作用，從而升高內源性胰高血糖素樣多肽-1 水平，對非酒精性脂肪肝具有保護作用，其作用機制可能是改善了胰島素抵抗、抑制脂質合成、抑制炎癥反應等[4]。噻唑烷二酮類藥物作為胰島素增敏劑，可改善胰島素抵抗。謝伶俐等[26]在吡格列酮對非酒精性脂肪肝的影響研究中發現，吡格列酮聯合非藥物治療后，病人TNF-α、IL-6水平及非酒精性脂肪肝、代謝綜合征指標較對照組顯著改善，病人治療前后血清TNF-α、IL-6 水平差值與胰島素抵抗指數差值呈顯著正相關，胰島素抵抗指數差值與療效級別亦呈顯著正相關，說明吡格列酮可能是通過緩解機體炎癥指標改善胰島素抵抗參與病變治療過程。

2 非營養素對NCD 的緩解作用

NCD 是一組由基因和環境因素相互作用產生的慢性低度炎癥性疾病。由于長期能量攝入大于能量消耗，導致機體代謝障礙、脂質堆積，繼而引起胰島素抵抗、慢性炎性浸潤和氧化應激產物增加，三者惡性循環，又由于個體（基因）差異，機體可能表現為不同臨床類型特征，如單純性肥胖、原發性高血糖、原發性高尿酸、原發性高血脂等，由于機體各種酶、受體、蛋白相互信號轉導以及炎性浸潤、氧化應激反應和胰島素抵抗的惡性循環，疾病常相伴發生或互相轉化，被認為是代謝綜合征的重要病理生理基礎的胰島素抵抗，可能是疾病間相互作用的關鍵。

非營養素是對膳食中除六大營養素之外的植物類生物活性物質的總稱[27]，具有抗炎、抗氧化、調節代謝及改善胰島素抵抗的作用。常見的非營養素有酚類化合物、黃酮類化合物、萜類化合物、硫化物等。已有研究表明，非營養素雖不能提供營養物質，但在維護人類生理功能及預防某些疾病方面具有不可或缺的作用[28]。綠茶提取物顯著增加了24 h 內的能量消耗和脂肪氧化, 可能通過增加并延長交感神經刺激產熱，使體脂及臟器周圍脂肪沉積減少[29-30]。肉雞實驗發現，與對照組相比，茶多酚顯著降低了肉雞的腹部和皮下脂肪量，降低了血清三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，脂質合成代謝基因的表達水平顯著下調，而脂肪轉運和分解代謝相關基因上調[31]。Yazdankhah 等[32]研究桑葚提取物對T2DM 的作用機制發現，由于黑桑葚提取物中含有多酚類化合物，在同一濃度下，其清除自由基的能力比維生素C 更強。富含凍干黑桑葚提取物的面條對α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶有顯著的抑制作用，與阿卡波糖相比，富含凍干黑桑葚提取物的面條半抑制質量濃度（IC50）更低。加入不同濃度的黑桑葚提取物的熟面條淀粉水解指數和預測血糖指數均明顯下降，尤其是加入1.5%的提取物時。將以60%乙醇為洗脫溶劑的蘋果樹枝粗提物應用于小劑量鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠，給藥2 h后，小鼠血糖降低效果較好，給藥1 周后小鼠血液中三酰甘油含量明顯降低，且小鼠體內葡萄糖代謝加快；體外實驗發現，以60%乙醇為洗脫溶劑的蘋果樹枝粗提物具有促進β 細胞增殖的作用，且有濃度依賴性[33]。Koupy 等[34]研究后指出，胡蘆巴堿的抗糖尿病療效與格列本脲相當，比西他列汀更有效，其降血糖作用主要歸功于可以增加胰島素分泌、減少胰島素抵抗以及改善B 細胞的再生作用。Najdi 等[35]研究發現，在服用葫蘆巴3 個月后，T2DM 病人空腹胰島素水平和高密度脂蛋白/低密度脂蛋白比率明顯提高，胰島素抵抗指數、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白和三酰甘油水平降低。三白草酮高劑量組對糖尿病小鼠TNF-α和IL-6 的降低程度較二甲雙胍明顯，說明其可能通過抑制小鼠體內炎癥反應減輕胰島β 細胞損傷[36]。富硒靈芝高劑量組糖尿病小鼠TNF-α、白細胞介素-1α（IL-1α）和IL-6、丙二醛(MDA)均明顯低于二甲雙胍組，超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽（GSH）均明顯高于二甲雙胍組，而中劑量、高劑量組磷酸酰肌醇激酶（PI3K）磷酸化水平和低劑量、中劑量、高劑量組蛋白激酶B（Akt）磷酸化水平均高于二甲雙胍組，說明富硒靈芝對糖尿病大鼠的炎癥和氧化應激有明顯調節作用，其機制可能與激活PI3K/Akt 信號通路有關[37]。一項動物實驗表明，決明子總蒽醌通過激活PI3K-Akt 信號通路促進葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)易位發揮抗高血糖作用[38]。一項動物實驗結果顯示，傘形酮+慢性不可預見性溫和應激(CUMS)組小鼠的胰島素受體、胰島素受體底物-1、糖原合成酶激酶-3β、PI3K/Akt 磷酸化較模型組顯著增加，說明傘形酮可能通過PI3K-Akt 通路緩解慢性不可預測的輕度應激誘導的胰島素抵抗[39]。另一項動物實驗表明，柴胡皂苷D 降低血糖、抑制炎癥、降低T2DM 大鼠胰島素抵抗可能是由于其抑制了Forkhead 轉錄因子1（FoxO1）/過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子1α(PGC-1α)信號通路[40]。葛根素組與二甲雙胍組能有效降低糖尿病小鼠血管內皮炎癥因子表達，降低血管細胞黏附分子(VCAM-1)和細胞間黏附分子(ICAM-1)表達，改善糖尿病小鼠血管內皮損傷[41]。

3 家庭護士食療理論

目前NCD 的治療主要為西藥治療，治療程度有限且不良反應較多。韓世范教授運用本體論思想歸納地中海飲食、日本飲食、終止高血壓(DASH)飲食、江南飲食等健康飲食模式共性，得出非營養素在預防疾病、保持健康方面有積極作用的結論，進而提出一個系統的指導NCD 治療的現代食療理論——家庭護士食療理論[28]，該理論是由護士從非營養素角度出發開出飲食處方或農產品處方，利用非營養素抗炎、抗氧化、調節機體代謝特性，緩解機體胰島素抵抗及其惡性循環，進而緩解NCD。團隊利用富含非營養素飲食對T2DM、原發性高血壓、非酒精性脂肪肝、原發性高尿酸血癥等病人進行短期臨床干預，效果顯著，病人對治療過程滿意度較高 ，證明家庭護士食療理論具有可靠性和有效性。該理論可以運用于慢性病預防、治療、康復的各個階段，對慢性病的控制、治療、預后均有積極意義。