放射性藥物的發展狀況及監管思考

方笑語

（上海藥品審評核查中心 上海 201210）

放射性藥物已經廣泛應用于疾病早期發現和炎癥組織成像診斷，是分子影像和精準醫學的重要基石。隨著放射性免疫治療和放射性多肽類及配體類藥物治療的進步，腫瘤領域的放射性診療呈現持續地快速發展，但相關監管政策與技術指導原則尚處于滯后狀態。本文對放射性藥品研發上市情況、國內放射性藥物生產狀況及國內外監管法規進行比較分析，探討該行業目前國內發展主要面臨問題并提出監管策略建議。

1 放射性藥品研發上市情況

放射性藥物按照醫療用途可分為體外放射性診斷試劑、體內放射性診斷用藥品、體內放射性治療用藥品。目前國內大多為國外已上市多年品種的仿制藥，且各制藥公司品種重疊嚴重，發現新靶點能力不足。特別是為達到精準診療目的，近些年提出的靶向放射配體療法（radioligand therapy，RLT），使得世界各國加強對體內診斷、治療用特異性配體靶向藥物的研發[1-2]，這類藥品與其他腫瘤治療方法相比，具有劑量安全，不受常規耐藥性機制影響的特點[2]，但我國在這方面發展較為滯后，相關放射性藥品申報與上市數量有限。

1.1 體外放射性診斷試劑

體外放射性診斷試劑目前常用的包括如碘[125I]系列放射免疫分析藥盒、胰島素放射免疫診斷試劑等。由于近些年在放射性免疫分析（radioimmunoassay，RIA）基礎上，逐漸發展起來酶免疫分析、熒光免疫、時間分辨熒光和化學發光等非同位素標記免疫分析技術，使得傳統的RIA使用市場逐漸縮小。自上世紀九十年代后，國外RIA所占體外檢測份額開始逐年下降，而我國也在2000年后，放射免疫分析藥盒生產單位減少到不足10家[3]。

1.2 體內放射性診斷用藥品

主要包括單光子放射藥物和正電子放射藥物。國內上市正電子類僅有用于腫瘤和心腦血管顯像的氟[18F]脫氧葡萄糖注射液（18F-FDG），單光子放射藥物主要包括锝[99mTc]標記系列藥物。而國外，僅配合RLT出現的放射性核素偶聯藥物（radionuclide drug conjugates，RDC），在近5年就已相繼出現上市報道。68Ga-DOTA-TOC作為診斷神經內分泌腫瘤的新型放射性顯影劑于2019年成為FDA批準的第1個68Ga標記多肽的放射性藥物[4]。2020年12月，FDA批準Telix Pharmaceuticals公司的68Ga-PSMA上市，成為首個獲批用于前列腺癌和PSMA陽性病變患者的診斷藥物，其研究表明在高危前列腺癌隊列中的診斷性能優于磁共振成像[5]。

1.3 體內放射性治療用藥品

目前我國已經批準了2款該類產品進口新藥上市，即2020年8月拜耳獲得批準的氯化鐳[223Ra]注射液和2022年2月遠大醫藥集團之聯營公司Sirtex公司的釔[90Y]微球注射液，暫無本土企業新藥研發上市。2018年，美國諾華公司的177Lu-DOTA-TATE獲得FDA批準上市，這是全球首個獲批的多肽受體放射性治療藥物，用于治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經內分泌腫瘤[6]。2021年6月FDA又授予諾華其177Lu-PSMA-617突破性藥物資格，用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌[2]。

2 國內放射性藥物生產狀況

放射性藥品的生產工藝一般經過醫用核素生產、合成配體、配體標記等步驟。醫藥核素生產主要通過反應堆輻照、加速器、核素發生器3種方式，而反應堆輻照由于產量大、成本低等優點，是制備醫用核素最重要、最常用的方法。由于多種原因，目前我國除少量131I和177Lu外，其他反應堆輻照醫用核素均完全依賴于進口，嚴重阻礙我國放射性藥物及核醫學的發展。

相對來說，配體的生產廠家在國內眾多，供給充足。對配體進行標記，即是對化合物中某一個或多個原子或其化學基團用易辯認的放射性核素進行取代的過程。例如對正電子類放射性藥物標記，是在自動合成系統及配套設備組成的全自動卡套式放射性藥物標記模塊上完成。國產放射性自動化模塊多為傳統固定管道加電磁閥結構，通常用于11C和18F標記的生產。目前國外已實現68Ga、177Lu等金屬核素對小分子、多肽和抗體的全自動放射性標記[7]，我國放射性自動化模塊已無法滿足生產要求。可喜的是，國產全自動卡套式模塊設計研究已有報道（圖1）[8]，但離商業化生產使用還有一段距離。

圖1 國產68Ga-FAPI-04卡套示意圖（左）和Smartlab 20M模塊實景圖（右）

3 國內外監管法規比較分析

3.1 國外放射性藥品相關法規政策和指南

為了更好地監管放射性藥品行業發展，國際藥品監管機構相繼推出或更新了相關的法規及指導原則。2009年，歐盟發布了GMP附錄3：放射性藥品生產，除了明確GMP相關要求，也指出反應堆、回旋加速器核素生產為非GMP部分。2020年4月，國際原子能機構和WHO發布了“放射性藥品GMP指南”正式版，明確了適用場景，同時強調了驗證和確認的重要性。國際藥品認證合作組織（Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）于2021年4月發布了GMP附錄3，其內容與歐盟完全一致。加拿大衛生部于2020年9月發布了更新后的GMP指南附件3B：正電子發射型放射性藥物，用于對這類具有獨特的生產、質量控制和處理特點的藥品進行額外的指導。隨著美國FDA審批流程的改革，一些指導原則也相繼出臺（表1）。

表1 FDA發布的放射性藥物指導原則

3.2 我國放射性藥品相關法規政策和指南

2021年6月，國家原子能機構聯合科技部等7部門正式發布《醫用同位素中長期發展規劃（2021—2035年）》，旨在推動醫用同位素技術研發和產業發展，重點要求針對國外已應用于臨床的放射性診療藥物，加強技術研發力度，獲得一批具備自主知識產權的放射性新藥。

我國于2006年發布《醫療機構制備正電子類放射性藥品管理規定》，旨在規范醫療機構對正電子放射性藥品制備和使用，該規定一直沿用至今。我國也于2012年12月針對放射性藥品特點，發布了GMP（2010年修訂）的附錄六：放射性藥品，用于更好地規范企業生產放射性藥品行為。為了加強放射性藥品的管理，我國在2022年3月根據國務院令752號對1989年國務院頒布的《放射性藥品管理辦法》進行了第3次修正，將其中企業生產許可、經營許可審批權限下放至省級，強化了省級機構監管責任，進一步推進“放管服”改革，優化營商環境。

為了指導國內放射性藥物研究，2020年和2021年我國相繼出臺了2個技術指導原則，見表2。

表2 國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的放射性藥物指導原則

3.3 國內相關法規指南有待完善

針對放射性藥物研究，我國僅針對體內診斷藥物制定了兩個技術指導原則，對體內治療藥物的臨床評價與非臨床研究還未出臺相應的技術指導。近年來國外RLT療效突出，我國一些品種也處于申請臨床試驗階段，急需出臺相應的技術指南指導國內企業研究。

在生產方面，監管部門針對放射性藥品的特殊性，進行了一些法規實施的細化，如：2022年1月，國家藥監局發布關于進一步加強放射性藥品管理有關事宜的通告（2022年 第5號），對即時標記放射性藥品連續三批樣品檢驗調整至生產企業取得生產許可證后進行，可結合GMP檢查動態批同步開展等。但仍存在部分法規實施不適用的現象，如我國GMP（2010年修訂）附錄六：放射性藥品，規定放射性成品留樣量應當能夠滿足注冊批準的質量標準2倍的全檢量。但根據生產實際情況，生產量較少的藥品（如18F-FDG），可能無法達到2倍留樣量。對此類情形，歐盟GMP附錄3規定單獨或少量生產的產品，或其貯存可引起特殊問題的產品的取樣或留樣，可在獲得主管機構同意后，規定其他條件。我國可以參考國外機構根據不同半衰期品種的特點制定靈活的監管要求。對于放射性藥品委托檢驗管理，我國尚無明確的文件規定。一些醫療機構不具備全檢條件，是否可以將追溯性檢驗項目委托第三方，同樣沒有文件明確規定。

在放射性藥品銷售管理方面，我國現行藥品經營質量管理規范中尚無針對放射性藥品經營管理的條款或附錄，監督檢查中往往以藥品GMP產品發運與召回章節中的相關要求作為標準，建議國家藥品監管機構借鑒國際上相對成熟的監管經驗，結合實際情況，優化放射性藥品生產經營管理規范，以推動我國放射性藥品高質量發展。

4 目前國內放射性藥品發展面臨的問題及監管策略的建議

4.1 企業創新力度不足，建議政策支持及發展指引

我國放射性藥物企業研發動力不足，市場沒被充分挖掘。國內藥品監管機構應針對放射性藥品新藥的研發、申報和審評審批給予一些政策上的寬松與支持。在我國，體內放射性治療用密封籽源類產品及體外放射性診斷試劑需按照藥品注冊審批管理，而美國FDA將其劃歸為醫療器械，由器械和放射產品健康中心下設的體外診斷試劑和放射安全辦公室負責管理。與中國最大的不同，FDA對于大部分醫療器械屬于事后監管，且密封籽源類產品在《聯邦法規典》第21篇892.5730部規定中豁免上市前通告，僅需在FDA系統中完成企業注冊和產品列示即可，省去了繁瑣的審批流程。

我國放射性藥品自主創新性缺乏，同質化比較嚴重，即便如此，自主設計的生產設備組件商業轉化率低。監管機構可舉辦行業發展供需推介會，加強高校與企業合作。與此同時，監管機構也可建立國際性交流平臺，邀請國外放射性藥企專家進行行業介紹，如國際上新核素的藥物設計應用，有利于加強國內外企業的合作，借鑒國際前沿性研發思路。

4.2 監管條線較多，建議相關部門加強溝通，共建監管方案

放射性藥品除本身的藥品屬性外，它同時具有同位素產品和危險品的屬性，因此放射性藥品注冊過程中，除國家藥監局外，還涉及國防科技工業主管部門、國務院環境部等部門審批，各部門監管考慮各自的側重點，相互支持性不強。

建議藥品監管部門牽頭，了解企業訴求，積極與其他主管部門溝通，將放射性藥品發展中的難點痛點與各方管理要求對接，構建多部門協商合作機制，在達成共識的前提下、不影響藥品質量安全的基礎上、利用互聯網+等技術平臺進行結果互認、根據監管風險點制定靈活的審批流程，共建一套科學高效的監管體系，促進新藥早日上市。

另外，基于放射性藥品需要預約標記配送的特殊要求，建議國家進一步建立統一、科學的放射性藥品運輸配送細化標準，鼓勵引進國內具有危險品運輸服務團隊及經驗資質的大型物流企業涉入配送服務。監管機構可引導企業建立專業化放射性藥品配送團隊，實現國內資源的高效配置和利用，釋放藥品生產企業更多活力投身到藥物研發和生產活動中。

4.3 專業性監管人才缺乏，建議注重專業隊伍建設，科學監管

放射性藥品專業性強，但國內高校往往在專業設置上把它歸為藥學專業的一個分支，很少單獨設置，而醫學院校中核醫學或醫學影像學專業更偏重放射性藥品臨床應用，較少涉及放射性藥品的機理研究、質量控制、生產工藝等，因而這方面人才儲備少，尤其是專業化的監管人才更是匱乏。

目前國內企業尚未有RDC類藥物生產上市銷售，這類藥物不同于傳統放射性藥物，主要由介導靶向定位作用的抗體、連接臂、螯合物和放射性同位素構成。生產上如何管控其工藝穩定、質量均一等，是需要國內監管人員思考的。建議藥品監管機構與國內外高校進行合作，建立一批監管人才培養基地，開設放射性藥品知識相關課程，滿足監管人員繼續教育需求，注重專業化放射性藥品監管人才隊伍培養。與此同時，國內藥品監管機構可積極爭取與國際藥品監管機構合作開展人員交流和培訓機會，吸取國外對放射性藥品企業監管經驗。

5 結語

隨著國民經濟的快速發展，我國的放射性藥物市場迅速擴大。但如上文所述，我國自主原創性放射性藥物缺乏，醫用核素主要依賴于進口，相較于近年來國外法規的更新，我國在放射性藥品監管法規方面仍有待完善。本文探討了目前國內放射性藥物發展面臨的主要問題，建議相關監管機構對放射性藥品企業發展進行政策支持與引導，加強多部門間的溝通，共建監管體系，同時注重專業化隊伍建設，進行科學監管，以促進國內該行業發展。