LVAD植入術后患者個體化抗凝治療的藥學實踐

郭麗萍 李雪 于麗

（鄭州市第七人民醫院藥學部 鄭州 450016）

心力衰竭作為心血管系統常見疾病近年發病率和患病率均顯著增加，數據顯示我國現有心衰患者約1 250萬，每年新發患者297萬[1]。左心室輔助裝置（left ventricular assist device，LVAD）已成為終末期心衰患者的有效治療手段之一，LVAD的應用可顯著提升終末期心衰患者5年生存率至80%[2]。但LVAD術后血栓形成和栓塞事件則嚴重影響患者的遠期預后，目前國內僅有少數心衰患者有條件實施LVAD置入術，關于LVAD術后最佳抗凝治療方案尚未達成統一共識。本研究報道臨床藥師參與1例終末期心衰患者LVAD置入術后的抗凝治療管理，探討LVAD術后有效抗凝策略的制定及特殊情況下的方案調整，以期為臨床藥師參與類似患者的抗凝藥物管理提供參考。

1 病例資料

患者，男性，45歲，身高173 cm，體質量78.9 kg，主因“間斷胸悶、氣短氣喘6年，再發1 d”入院。患者6年前無明顯誘因出現胸悶、氣短，咳嗽、咳痰，伴嘔吐，于當地醫院就診診斷為“擴張型心肌病”，之后多次住院治療糾正心衰后癥狀緩解。2021年3月17日患者胸悶氣短癥狀難以緩解，伴四肢末梢涼，遂來鄭州市第七人民醫院（以下簡稱“我院”）就診。患者自發病以來，一般情況欠佳，夜眠不安，食欲差，小便量少。否認高血壓、糖尿病，藥物及食物過敏史。入院查體生命體征平穩，心前區可聞及2/6級吹風樣收縮期雜音，肺動脈瓣第二心音亢進，未聞及心包摩擦音。雙下肢凹陷性水腫。輔助檢查：心臟彩超示左心室舒張期末內徑 81 mm，左心室射血分數 25%，二尖瓣大量返流，三尖瓣大量返流，估測肺動脈壓64 mmHg。入院診斷：①擴張型心肌病；②終末期心力衰竭、心功能Ⅳ級；③二尖瓣關閉不全、三尖瓣關閉不全；④肺動脈高壓。

2 抗凝治療過程

患者入院后積極給予抗心力衰竭對癥治療，經評估病情具有LVAD植入指征，臨床藥師查閱相關資料后建議術后給予華法林長期抗凝，并在術前進行華法林藥物基因檢測，醫師采納。4月17日患者華法林基因檢測示CYP2C9*1/*1，VKORC1-1639 AA，臨床藥師根據IWPC模型計算華法林維持劑量為4.1 mg，建議前2 d給予負荷量6 mg后恢復維持劑量3.75 mg qd以實現國際標準化比值（international normalized ratio，INR）快速達標。4月21日患者行LVAD置入術，手術順利安返病房，術后給予肝素鈉注射液18 IU/（kg·h）持續靜脈泵入，同時給予華法林6 mg qd抗凝治療。4月23日患者出現醬油色尿，復查血紅蛋白99 g/L，INR 0.86，華法林從負荷量減至3 mg qd并積極尋找溶血原因。4月25日經查患者溶血系LVAD血液相容性相關并發癥，故行二次LVAD置入術并于術中輸入紅細胞、血漿冷沉淀以中和華法林抗凝效果。4月27日患者復測INR 1.04，臨床藥師建議重啟華法林3 mg qd抗凝治療，醫師采納。5月2日患者INR升至4.13，無皮膚黏膜及消化道出血，復查血紅蛋白121 g/L，臨床藥師考慮前期華法林劑量增幅過快致INR異常升高，建議從1.75 mg起始小劑量滴定INR至2.0～2.5。5月3日至5月10日患者因術后真菌感染，期間給予伏立康唑200～300 mg q12h抗感染治療，臨床藥師考慮藥物間相互作用建議華法林維持2.25 mg qd小劑量并根據INR波動動態調整華法林劑量。5月14日患者因需長期抗凝遵醫囑給予奧美拉唑腸溶膠囊片20 mg qd保護胃黏膜，鑒于停用伏立康唑后INR持續降低臨床藥師建議華法林從低劑量恢復至維持劑量3.75 mg qd。5月18日患者INR升至4.31，無出血表現且血常規無異常，臨床藥師考慮INR異常升高可能為奧美拉唑增強華法林抗凝效果所致，故建議更換為雷貝拉唑腸溶片并停用1次華法林。6月2日患者病情平穩準予出院，INR在1.7左右波動仍未達標。患者出院后臨床藥師每日隨訪宣教，通過分析INR變化趨勢并計算周劑量指導患者服用華法林，6月12日患者監測INR 2.01已達標，隨訪3個月INR均維持在目標范圍內。患者在院期間INR波動及華法林劑量調整見圖1。

圖1 患者在院期間華法林用藥情況及INR變化趨勢圖

3 討論

3.1 LVAD植入術后患者的抗凝治療策略

LVAD術后常見并發癥有出血、血栓栓塞、感染以及心律失常，其中血栓形成繼發的腦卒中是導致LVAD患者致殘、死亡和再入院的主要因素[3]。合理有效的使用抗凝藥物是預防LVAD術后血栓形成、降低出血風險的最有效手段。非維生素K拮抗口服抗凝藥（nonvitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）相較華法林由于具有起效迅速、作用穩定、無需常規監測等優勢，在RE-LY研究[4]和ROCKET-AF研究[5]中已被證實其對于預防房顫相關卒中的療效不劣于華法林，但是其在LVAD術后抗凝療效尚缺乏足夠的循證數據支持。Andreas等[6]研究是目前唯一針對LVAD植入患者使用達比加群療效評價的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），但卻因術后早期過高的血栓事件而被提前終止試驗，而目前尚無針對LVAD術后應用Ⅹa因子抑制劑的RCT研究。Yoshioka等[7]研究指出應用華法林是LVAD植入患者術后抗凝管理的關鍵，對于華法林抵抗的患者僅可靜脈應用肝素而非NOACs以達到與華法林同樣的抗凝效果。鑒于現有的循證研究數據，目前國際上針對LVAD術后抗凝藥物的選擇仍是優先使用華法林。

LVAD作為機體的外來機械物質可能會激活血小板引起黏附、聚集最終誘發血栓形成，但針對LVAD置入術后是否抗凝聯合抗血小板治療各研究中心和產品制造商的觀點仍不一致。雖然美國HeartMate Ⅱ心室輔助裝置的制造商推薦術后華法林聯合阿司匹林（81～325 mg qd）抗栓治療，但歐洲研究中心已證實HeartMate Ⅱ置入術后華法林（INR中位數2.31）單獨治療與華法林聯合阿司匹林治療的術后2年栓塞事件發生率無顯著性差異，但出血事件明顯降低[8]。本病例中的患者植入的國產新一代磁液懸浮離心式心室輔助裝置的動物實驗也證實術后華法林單獨抗凝即可達到預期的抗凝效果[9]。因此，該患者經多學科會診評估后最終制定了LVAD置入術后華法林單一抗凝的治療方案。目前國際上對于LVAD術后華法林治療INR目標范圍通常為2.0～3.0，但由于國人種族、遺傳背景與歐美人群具有明顯差異，出血傾向高而血栓傾向低，因此我們制定了華法林治療目標INR 2.0～2.5的低強度抗凝治療方案，在確保療效的同時降低出血風險。由于華法林起效較為緩慢，為避免術后早期華法林抗凝效果不足引發泵內血栓形成，術后1～3 d需聯合靜脈持續泵入肝素鈉注射液維持APTT在基線值的1.5～2.0倍，以達到有效抗凝避免圍術期血栓栓塞事件發生。

3.2 基于藥物基因多態性檢測指導的華法林劑量調整

華法林發揮抗凝作用受遺傳因素、藥物相互作用、飲食影響及疾病狀態等眾多因素影響，其中有關遺傳因素研究較為明確的為CYP2C9和VKORC1基因。S-華法林的抗凝活性是R-華法林的3～5倍，而其主要通過肝臟中的CYP2C9酶代謝清除，研究證實攜帶CYP2C9*2和*3突變基因的患者相比CYP2C9*1野生型基因的患者S-華法林清除減慢、出血風險較高、所需維持劑量較低，但漢族人群CYP2C9*2和*3突變發生概率遠低于歐美人群，尤其CYP2C9*2基因型更為罕見[10-11]。華法林發揮抗凝作用是通過抑制VKORC1使維生素K環氧化物無法被循環利用從而抑制凝血因子的活化，因此VKORC1基因多態性對華法林敏感性及穩定劑量的影響要遠大于CYP2C9[12]。研究顯示攜帶VKORC1-1639 A等位基因的患者所需的華法林劑量要遠低于攜帶VKORC1-1639 G等位基因患者，而漢族人群VKORC1（c.1639G＞A）基因突變的發生率高達90%左右[11]。該病例中的患者基因檢測結果為CYP2C9*1/*1（野生型），VKORC1-1639 AA（突變型），提示華法林體內代謝正常但敏感性較高。臨床藥師結合患者身高、體質量、年齡、肝功能及基因分型等因素，根據國際華法林遺傳藥理學聯盟（IWPC）建立的IWPC模型計算預測華法林的每日維持劑量為4.1 mg。患者依照IWPC模型推薦方案服用華法林3 d后INR即達標，但由于二次手術、術后應激、藥物間相互作用等因素均會影響華法林藥效，且患者攜帶VKORC1-1639 A純合子等位基因對華法林敏感性較高，因此臨床藥師在圍術期將華法林劑量范圍調整至1.5～3.75 mg以避免過度抗凝誘發出血。患者出院后臨床藥師評估術后應激、藥物相互作用、飲食等因素對華法林的影響逐漸降低，通過分析INR趨勢和計算IWPC模型推薦周劑量（28.1 mg/周），制定出華法林3.75 mg與4.75 mg每日交替服用（28.5 mg/周）的用藥方案最終實現了INR長期維持在目標范圍內。

3.3 圍術期INR異常波動原因分析及處理措施

服用華法林期間INR的異常波動會極大的增加患者心腦血管不良事件發生風險，圍術期機體應激、合并用藥、術后感染等多種因素均會影響華法林的抗凝療效。該患者LVAD圍術期共出現3次INR異常波動，除首次INR異常升高是由于未考慮到二次手術時輸注血漿冷沉淀會一過性降低INR而短時間內華法林劑量增加幅度過高所致，其余兩次INR異常波動均為伏立康唑和奧美拉唑與華法林間藥物相互作用所致。抗凝活性更強的S-華法林主要通過CYP2C9酶代謝清除，伏立康唑作為CYP2C9酶抑制劑與華法林聯用會產生競爭性抑制導致S-華法林清除減慢引起藥物蓄積、INR升高及出血風險增加[13]。Agrawal等[14]研究顯示CYP2C9*1/*1野生型患者相比攜帶CYP2C9*2或*3突變型患者伏立康唑與華法林的相互作用更強，更易引起INR的波動及治療范圍內時間比（time in therapeutic range，TTR）的縮短。奧美拉唑則是通過競爭性抑制CYP2C19酶減少R-華法林的代謝清除從而增加出血風險，其對華法林抗凝作用的影響雖較小但仍有相關出血事件的報道，并且LexiComp數據庫將華法林與奧美拉唑藥物間相互作用的危險等級設為C級（使用時需嚴密監測）[15-16]。使用華法林抗凝期間如存在明顯的藥物間相互作用，應盡量選擇相互作用較小的替代藥物，如該病例中的患者在臨床藥師的建議下將奧美拉唑更換為不經CYP2C19酶代謝的雷貝拉唑后，INR逐漸恢復平穩。但如病情需要無法更換替代藥物，則應該增加INR監測頻率并動態調整華法林劑量。該患者華法林基因檢測為CYP2C9*1/*1提示與伏立康唑相互作用明顯，在兩藥聯用早期，臨床藥師已建議華法林減量至2.25 mg qd，后期隨著伏立康唑逐漸加量INR明顯升高至3.19，臨床藥師根據INR波動情況采取華法林1.5 mg隔日給藥的方法避免了INR的大幅度波動，患者華法林抗凝治療期間未發生出血事件。

4 小結

對于終末期心衰接受LVAD植入治療的患者，制定安全、合理、有效的抗凝方案既能預防術后血栓栓塞事件，又可以降低使用抗凝藥物所致的出血風險。抗凝臨床藥師通過協助臨床醫師動態評估圍術期血栓與出血風險，借助藥物基因檢測和循證醫學證據制定個體化的抗凝治療策略，針對藥物間的相互作用及時調整華法林抗凝方案，為患者提供了全程化、精準化的藥學服務，保障患者用藥安全的同時也體現了藥師的職業價值。