血液透析預防性抗凝致肝素誘導性血小板減少癥1例

朱鈺菁

【摘要】肝素誘導性血小板減少癥是一種由藥物免疫介導的不良反應引起的血小板減少，臨床主要表現為血小板計數減低，伴或不伴有血栓形成。本文回顧2022年10月17日于浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院就診治療中發現的肝素誘導性血小板減少癥1例，并文獻復習。

【關鍵詞】肝素；血小板減少癥；抗凝

Heparin induced thrombocytopenia caused by preventive anticoagulation in hemodialysis： a case report

ZHU Yuqing

Clinical Laboratory， Sir Run Run Shaw Hospital， Hangzhou， Zhejiang 310020， China

【Abstract】Heparin induced thrombocytopenia is a kind of thrombocytopenia caused by adverse reactions mediated by drug immunity. Its clinical manifestations are mainly decreased platelet count with or without thrombosis. A case of heparin induced thrombocytopenia was found in Sir Run Run Shaw Hospital of Zhejiang University School of Medicine on October 17， 2022， and the literature was reviewed.

【Key Words】Heparin； Thrombocytopenia； Anticoagulation

血小板減少癥是指人體外周血中的血小板數量異常減少的癥狀。根據其發病的機制，可以分為血小板生成減少、血小板分布異常和血小板破壞過多這三種常見情況。當在使用普通肝素及低分子肝素的診療過程中出現以血小板減少為主，可伴有或不伴有多病灶處的血栓形成的藥物免疫介導不良反應稱為肝素誘導性血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia，HIT）[1]。

患者，女，71歲，因“發熱伴氣急5d，少尿2d，咳嗽1d”于2022年10月17日就診入院。患者在5d前出現沒有明顯誘因所導致的發熱，同時伴有胸悶氣急，有畏寒寒戰，體溫高達40℃，無胸疼咯血。在當地醫院就診，給予抗感染輸液后并未好轉，現在為求進一步診治來我院就診。急診胸部CT平掃結果示：右上肺炎癥，兩側少量胸腔積液伴鄰近肺膨脹不全。患者有高血壓、脂肪肝的既往病史，有過闌尾炎的手術史，其否認有藥物過敏史和傳染病史。

入院后患者查體結果示：體溫36.5℃，脈搏79次/min，呼吸20次/min，血壓139 mmHg /88mmHg。神志清楚，精神稍有乏力感。其全身的皮膚和鞏膜沒有黃染，全身淺表淋巴結無腫大，雙肺呼吸音粗，右上肺可聞及呼氣相哮鳴音，未聞及干濕啰音，心律齊，未聽及雜音，腹軟，四肢肌力正常，雙下肢無水腫。實驗室輔助檢查：白細胞計數（WBC）5.4×109/L，紅細胞計數（RBC）3.64×1012/L，血紅蛋白（Hb）110g/L，血小板計數141×109/L；D-二聚體（D-Di）4.08μg/mL；降鈣素原（PCT）0.98ng/mL，肌酐（Cr）766μmol/L，乳酸脫氫酶（LDH）900IU/L。

入院患者初步診斷：重癥肺炎、腎功能不全、高血壓。

根據患者臨床癥狀的表現，予哌拉西林他唑巴坦針4.5g靜脈滴注12h一次+多西環素膠囊0.1g口服，每日二次抗感染治療患者肺炎；異甘草酸鎂針200mg靜脈滴注每日一次，改善患者的肝功能。實驗室檢查患者D-二聚體（D-Di）4.08μg/mL，高于正常值，為防止患者有血栓形成可能，給予肝素鈉針1.25wu：2mL×1/0.1wu靜脈注射，每周三次。后患者自訴雙足及其稍上方在近2月內有麻木感，查雙下肢深靜脈彩超，提示部分血流通暢。患者又因腎功能異常需間斷性進行血透治療，檢測的D-二聚體結果偏高，故予肝素鈉針0.5wu皮下注射，每日一次，進行預防性抗凝，并同時監測患者凝血功能狀況。見表1。

患者10月31日常規檢測血常規發現血小板計數結果與歷史結果相差甚大，其他血象結果卻與歷史結果較為相符。見表2。復核血液標本后，顯微鏡下查看血涂片，可見血小板數量減少，破碎紅細胞約0.5%～1%。通知臨床后，為排除可能由采血不順而導致的血小板減少，重新采集患者血液進行檢測。復檢后血小板計數為6×109/L，顯微鏡下血小板數量減少。實驗室再次通知臨床，臨床立即對患者進行體格檢查，發現其肝素鈉針皮下注射處竟出現有淤點淤斑，結合患者病史，暫時考慮為因臨床使用肝素鈉抗凝，而產生的肝素誘導性血小板減少癥。臨床立即停用肝素鈉，由于患者血小板計數過低，可能危及患者生命，故11月1日給患者輸注18U的血小板。11月2日查血常規結果，血小板升至75×109/L。停用肝素抗凝，用其他非肝素類抗凝藥物如阿加曲班等，進行治療，并每日常規檢測血常規結果，患者血小板計數結果回升。見圖1。故根據停用肝素類抗凝藥物后的血小板計數變化，臨床考慮為由于肝素誘導引起的血小板減少，即肝素誘導性血小板減少癥。

肝素是一種主要由嗜堿性粒細胞和肥大細胞產生的帶負電荷的酸性粘多糖，其抗凝作用強，臨床主要廣泛應用于抗血栓的抗凝劑。肝素誘導性血小板減少癥是由于肝素依賴的IgG抗體與血小板Fc受體結合后，激活了血小板，釋放了促凝物質和凝血酶，使血小板聚集形成血栓的一種藥物反應性血小板減少癥[2]。

肝素誘導性血小板減少癥的主要臨床表現是血小板計數的減低，伴有或不伴有血栓形成。根據其血小板計數下降的時間順序可分為經典型HIT、速發型HIT和遲發型HIT[3]。血小板功能檢測是診斷HIT的金標準，包括有血清素釋放試驗和肝素誘導血小板聚集試驗，但操作較為復雜，對實驗室的要求較高。4Ts評分主要是通過評估患者有無血小板減少、其血小板減少時間、是否形成血栓和是否存在其他導致血小板減少的原因來進行臨床判斷HIT[4]。目前較為廣泛地使用4Ts評分系統和HIT抗體檢測相結合的方法來進行診斷HIT[5]。肝素誘導性血小板減少癥的治療主要是停用肝素，改用其他非肝素類抗凝藥物。HIT一般不建議輸注血小板，以避免發生血栓栓塞的風險，但若發生嚴重出血或危及生命時，仍可考慮輸注血小板，建議最好進行血漿置換，以防止血小板輸注無效，引起類似血栓性血小板減少性紫癜的癥狀。

對于使用肝素抗凝藥物的患者，除了需要監測凝血功能狀況外，還需密切關注血小板計數變化。本病例中的患者凝血功能APTT變化不明顯，不排除肝素劑量過低或給藥方式原因而未引起APTT的大幅度升高等變化。但患者的血小板計數在肝素給藥后的5～10d出現了明顯地下降。其中患者的血小板計數有較小幅度的上升后又下降的趨勢，是由于其血小板計數過低，可能危及患者生命，臨床權衡利弊后對患者進行了輸注血小板后引起的血小板計數上升。但停用肝素后，血小板計數回升，總體呈上升趨勢。目前鑒于實驗室的局限性，無法開展HIT抗體等相關檢測進行確診，故以通過停用肝素監測血小板計數的變化來建議考慮為HIT。同時停用肝素治療，改用阿加曲班等非肝素類抗凝藥物治療，預防血栓形成。用藥期間需關注監測患者的凝血功能和血小板計數，以確保用藥安全[6]。

對于實驗室檢查而言，當血常規檢查發現血小板數量異常驟減或驟升時，應首先確保樣本狀態是否合格，有無血凝塊致影響結果。排除樣本狀態后，在保證其當日儀器狀態良好、室內質控正常的情況下，對樣本進行二次復核。同時對樣本進行外周血涂片的顯微鏡下檢查，觀察其血小板形態和數量是否異常；是否存在血小板聚集的情況；是否存在小紅細胞或破碎紅細胞等異常紅細胞，避免出現血小板假性減少或增多的情況。若結果一致，則通知臨床，結合病史，考慮是否需要二次采血進行樣本復檢。故實驗室檢查在發現異常結果時，應立即與臨床進行溝通，確保檢測結果的準確性，避免臨床的誤診，保障患者的診療安全，降低診治風險。

參考文獻

[1] 王可，褚燕琦，趙雯，等.一例速發型肝素誘導的血小板減少癥患者的病例分析[J].實用藥物與臨床，2020，23（1）：82-85.

[2] 張明，劉德敏，崔煒.肝素誘導的血小板減少癥治療的研究進展[J].心血管病學進展，2019，40（9）：1219-1223.

[3] 許俊堂.肝素誘導的血小板減少癥中國專家共識解讀[J].中國循環雜志，2018，33（S2）：117-120.

[4] 張培蕾，周耕，程永德. 肝素誘導性血小板減少癥相關研究進展[J].介入放射學雜志，2017，26（5）：385-389.

[5] 劉中潔，李瑩.肝素誘導的血小板減少癥診斷及治療研究進展[J].山東醫藥，2020，60（33）：108-111.

[6] 陳安妮，朱珠，范國榮，等.肝素誘導的血小板減少癥的研究進展[J].解放軍藥學學報，2018，34（5）： 445-450.