舒洛地特對糖尿病腎病患者多種尿蛋白的改善效果及安全性研究*

張夢，張偉，王愛鳳，魯平，范曉光

（ 1.阜外華中心血管病醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院心臟中心 藥學部，河南 鄭州 450003；2.河南省人民醫(yī)院 藥學部，河南 鄭州 450003；3.阜外華中心血管病醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院心臟中心 內分泌科，河南 鄭州 450003；4.阜外華中心血管病醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院心臟中心 腎內科，河南 鄭州 450003）

糖尿病腎病是糖尿病常見微血管并發(fā)癥之一，也是誘發(fā)終末期腎病，導致患者死亡的主要因素［1］。THOMAS 等［2］調查顯示，糖尿病病程>25年的患者糖尿病腎病發(fā)生率高達15.0%～25.0%。糖尿病腎病患者尿蛋白排泄率增高、腎功能進行性減退，若不及時治療最終可發(fā)展為不可逆的終末期腎臟疾病［3］，故而采取有效的治療措施延緩腎功能減退是糖尿病腎病的主要治療目的。舒洛地特屬于多糖類抗血栓藥物，具有抗凝、抗血栓的作用，近些年發(fā)現其對腎小球腎炎、糖尿病腎病等有較明顯的治療效果［4］。阜外華中心血管病醫(yī)院嘗試將舒洛地特應用于糖尿病腎病患者，結果發(fā)現其可明顯改善患者尿蛋白癥狀。本研究主要探討舒洛地特對糖尿病腎病患者多種尿蛋白的改善效果及安全性，旨在為臨床糖尿病腎病的治療提供參考和依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機數字表法將2017年11月至2019年12月在阜外華中心血管病醫(yī)院治療的112例糖尿病腎病患者分為觀察組和對照組，各56例。

診斷標準：糖尿病診斷標準依據中華醫(yī)學會糖尿病學分會制定的《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［5］，糖尿病腎病診斷標準依據中華醫(yī)學會內分泌學分會制定的《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》［6］。

納入標準：①年齡為30～75歲；②符合上述的診斷標準者；③簽訂知情同意書者。排除標準：①非糖尿病引起的尿蛋白升高者；②入組前6個月內曾出現糖尿病酮癥酸中毒者；③合并有神經系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)或惡性腫瘤者；④伴有嚴重的心腦血管疾病者；⑤并發(fā)全身感染性疾病者；⑥對本研究用藥、肝素或肝素樣藥物過敏者；⑦患出血性疾病者；⑧妊娠或哺乳女性等。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均給予基礎治療并嚴格控制飲食，如給予血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），采用胰島素或口服降糖藥降低血糖，對于有高血壓或高血脂者給予相應的降壓藥或他汀類調血脂藥進行降壓、降脂治療。對照組給予前列地爾治療，注射用前列地爾（本溪恒康制藥有限公司，國藥準字H20093174，批號：20190909A，規(guī)格：1 mL∶5 μg）10 μg溶于10 mL 0.9%氯化鈉注射液中緩慢靜脈注射或直接入小壺靜脈滴注，1次/d。觀察組在對照組基礎上聯(lián)合舒洛地特治療，舒洛地特軟膠囊（ALFA WASSERMANN S.p.A.，注冊證號H20140119，批號：19826，規(guī)格：250 LSU）口服，1粒/次，2次/d，距用餐時間要長，如在早上10∶00和晚上10∶00服用。兩組均連續(xù)治療4個月。

1.3 觀察指標

①治療前、治療2個月和治療4個月分別讓患者搜集清晨中段尿約25 mL，比較兩組患者治療前、治療2個月和治療4個月尿蛋白變化，其中24 h尿蛋白定量（24 h Alb）檢測采用鄰苯三酚紅比色測定法，尿β2-微球蛋白（β2-MG）和α1-微球蛋白（α1-MG）檢測采用放射免疫法，尿單核細胞趨化蛋白1（UMCP-1）檢測采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法。②分別抽取兩組患者治療前、治療2個月和治療4個月靜脈血5 mL，凝固后，以3 000 rpm的轉速離心10 min，取血清，備用。采用全自動生化分析儀檢測血肌酐（Scr）及尿素氮（BUN）等腎功能指標水平。③采用全自動生化分析儀檢測治療前、治療2個月和治療4個月兩組患者尿白蛋白排泄率（UAER）。④記錄并比較兩組治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0做數據統(tǒng)計，計數資料以百分率（%）表示，比較用χ2檢驗或χ2矯正檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較用獨立t檢驗，兩兩比較采用SNK-q檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

兩組患者性別、年齡、體質量指數（BMI）、糖尿病病程、糖化血紅蛋白（HbA1c）及是否存在高血壓、高血脂等資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。兩組基線資料比較，見表1。

表1 兩組基線資料比較 （n=56,±s）

表1 兩組基線資料比較 （n=56,±s）

images/BZ_10_1288_887_1620_993.pngimages/BZ_10_1288_1259_1620_1365.pngimages/BZ_10_1288_1418_1620_1525.pngimages/BZ_10_1620_887_1805_993.pngimages/BZ_10_1620_1259_1805_1365.pngimages/BZ_10_1620_1418_1805_1525.pngimages/BZ_10_1805_887_2010_993.pngimages/BZ_10_1805_1259_2010_1365.pngimages/BZ_10_1805_1418_2010_1525.pngimages/BZ_10_2010_887_2127_993.pngimages/BZ_10_2010_1259_2127_1365.pngimages/BZ_10_2010_1418_2127_1525.pngimages/BZ_10_2127_887_2243_993.pngimages/BZ_10_2127_1259_2243_1365.pngimages/BZ_10_2127_1418_2243_1525.png指標性別/例年齡/(-x± s, 歲)BMI/(-x±s, kg/m2)糖尿病病程/(-x±s, 年)HbA1c水平/(-x±s, %)高血壓/例高血脂/例觀察組64.42±6.70 23.53±2.25 11.43±3.10 7.25±0.84對照組63.80±5.45 23.14±2.77 12.13±2.88 7.32±1.02 χ2/t值0.537 0.818 1.238 0.396 P值0.592 0.415 0.218 0.693

2.2 兩組治療前后4種尿蛋白水平比較

與治療前比較，治療2個月、4個月兩組患者24 h Alb、尿UMCP-1、α1-MG及β2-MG水平均逐漸降低，且治療后同一時間觀察組上述指標水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2、表3。

表2 兩組治療前后尿液中24 h Alb及UMCP-1水平比較 （n=56,±s）

表2 兩組治療前后尿液中24 h Alb及UMCP-1水平比較 （n=56,±s）

注：1）與治療前比較，P<0.05；2）與對照組比較，P<0.05。

組別觀察組對照組t值P值24 h Alb/g治療前2.02±0.54 2.06±0.51 0.403 0.688治療2個月1.26±0.311)2)1.55±0.491)3.743<0.001治療4個月0.81±0.261)2)1.04±0.391)3.672<0.001 UMCP-1/(ng/L)治療前210.30±18.94 213.45±20.40 0.847 0.399治療2個月165.46±18.501)2)205.38±19.7711)11.033<0.001治療4個月134.80±17.761)2)179.89±16.601)13.880<0.001

表3 兩組治療前后尿液中α1-MG及β2-MG水平比較 （n=56,±s）

表3 兩組治療前后尿液中α1-MG及β2-MG水平比較 （n=56,±s）

注：1）與治療前比較，P<0.05；2）與對照組比較，P<0.05。

組別觀察組對照組t值P值α1-MG/(mg/dL)治療前6.57±1.10 6.62±1.27 0.223 0.824治療2個月4.80±1.141)2)6.06±1.041)6.110<0.001治療4個月3.94±1.051)2)5.27±1.101)6.545<0.001 β2-MG/(mg/L)治療前11.65±2.10 11.04±1.80 1.650 0.102治療2個月8.79±1.701)2)10.26±1.6611)4.630<0.001治療4個月5.77±1.251)2)8.18±1.751)8.386<0.001

2.3 兩組治療前后腎功能比較

與治療前比較，治療2個月、4個月兩組患者Scr及BUN水平均逐漸降低，且治療后同一時間觀察組上述指標水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后腎功能比較 （n=56,±s）

表4 兩組治療前后腎功能比較 （n=56,±s）

注：1）與治療前比較，P<0.05；2）與對照組比較，P<0.05。

組別觀察組對照組t值P值BUN/(mmol/L)治療前8.03±1.34 8.06±1.50 0.112 0.911治療2個月6.70±1.101)2)7.44±1.291)3.266 0.001治療4個月5.22±0.891)2)6.85±1.041)8.911<0.001 Scr/(mmol/L)治療前122.46±12.39 119.48±14.03 1.191 0.236治療2個月91.54±11.201)2)100.40±10.781)4.265<0.001治療4個月78.05±7.981)2)94.39±9.201)10.040<0.001

2.4 兩組治療前后UAER水平比較

與治療前比較，治療2個月、4個月兩組患者UAER水平均逐漸降低，且治療后同一時間觀察組UAER水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見圖 1。

圖1 兩組患者治療前后不同時間UAER水平比較

2.5 不良反應

治療期間，兩組患者均未出現嚴重并發(fā)癥，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應比較 ［n=56, n(%)］

3 討論

糖尿病腎病的具體發(fā)病機制尚未完全闡明，但多項研究［7-8］均顯示，其發(fā)生與胰島素抵抗和氧化應激反應有關，胰島素抵抗可增加腎小球的壓力，激發(fā)腎小球處于高濾過狀態(tài)，尿蛋白排泄增多，且在腎小管的重吸收減少，故人體尿液中可呈現出高水平的蛋白；此外，持續(xù)的高糖狀態(tài)會減弱腎小球濾過膜電荷屏障，降低足細胞表面蛋白水平，且高糖狀態(tài)下的糖基化產物可將體循環(huán)中的白蛋白大量糖基化，白蛋白濾過增加，也可導致人體尿液中蛋白含量增加［9］。目前臨床對糖尿病腎病尚無根治的治療手段，改善糖脂代謝紊亂、減少尿蛋白、延緩腎功能惡化為其主要治療目的。

舒洛地特是天然的葡萄糖胺聚糖，因其具有抗血小板聚集和改善微循環(huán)等的作用，早期多作為抗血栓藥物應用于臨床［10］。近些年現代藥理學研究［11］發(fā)現舒洛地特具有明顯的抑制炎性反應和抗氧化應激作用。氧化應激反應在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要作用，糖尿病患者抗氧化酶活性被抑制，抗氧化產物產生增多，體內自由基大量形成破壞了腎臟組織結構，造成腎小球硬化，進而損傷患者腎功能［12］。舒洛地特通過抑制體內多種細胞黏附因子和丙二醛的表達，間接增加超氧化物歧化酶（SOD）等的表達，進而有效抑制氧化應激反應，有助于延緩糖尿病腎病的進展［13］。減少尿蛋白水平也可延緩糖尿病腎病病情進展，潘紅珍［14］研究證實，在常規(guī)治療基礎上配合舒洛地特能有效降低糖尿病腎病患者尿蛋白水平。本研究也有相似的研究結果，治療后2～4個月兩組患者24 h Alb、尿UMCP-1、α1-MG及β2-MG水平均逐漸降低，且觀察組患者尿蛋白水平的降低程度更明顯，提示在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合舒洛地特對糖尿病腎病患者多種尿蛋白水平均有明顯的降低作用。

糖尿病患者糖脂代謝紊亂可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），炎性因子產生增加，最終誘發(fā)腎功能異常［15］。舒洛地特可在一定程度上保護腎小球濾過屏障，為糖尿病腎病模型大鼠的腎小球基底膜提供更多的糖胺聚糖，有助于修復腎小球基底膜的電荷屏障，進而改善腎功能［16］。孫源博等［17］研究證實，在貝前列素鈉治療基礎上給予舒洛地特治療可延緩糖尿病腎病患者腎功能惡化。本研究也發(fā)現，治療2～4個月兩組患者UAER、Scr及BUN水平均逐漸降低，且觀察組治療后同一時間上述指標水平均明顯低于對照組，提示在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合舒洛地特可更有效地保護糖尿病腎病患者腎功能，這與董杰成等［18］研究結果一致。安全性方面，兩組均無嚴重不良反應發(fā)生，總不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（12.50%vs. 10.71%），說明舒洛地特治療糖尿病腎病的是安全的。

綜上，在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合舒洛地特可更明顯地降低糖尿病腎病患者多種尿蛋白水平，改善患者腎功能，安全有效，值得臨床推廣使用。