游離三碘甲狀腺原氨酸水平與腦白質病變的相關性

袁園，劉強

（ 1.錦州醫科大學，遼寧 錦州 121000；2.錦州醫科大學附屬第三醫院 神經內科，遼寧 錦州 121000 ）

腦白質病變（white matter lesions, WML）是腦小血管病的影像學標記物之一，有著與大動脈粥樣硬化型腦梗死不完全一致的形成機制，如血腦屏障的破壞、慢性缺血腦灌注不足、小血管收縮功能障礙及內皮細胞功能紊亂［1-2］等。既往研究認為其與年齡［3-5］、高血壓 （high blood pressure,HBP）病史［6-9］、高同型半胱氨酸（homocysteine,HCY）血癥［9-10］、高甘油三酯（triglyceride, TG）血癥［5］、 頸 動 脈 內 膜 增 厚 及 硬 化 斑 塊［11］、 高CHA2DS2-Vasc評分及冠心病（coronary heart disease, CHD）的存在［12］、阻塞性睡眠低通氣綜合征［13］等相關，但具體結論爭議頗多。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke, AIS）發作時神經內分泌激素水平會發生變化，外周血檢測常見總三碘甲狀腺原氨酸（total triiodothyronine, TT3）或游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）水平的下降，不少研究［14-17］都表明這種現象與AIS患者神經功能缺損和不良臨床預后相關。既往研究者多注重甲狀腺激素水平異常與AIS患者病情嚴重程度及預后，很少有研究探究甲狀腺激素，尤其是FT3水平異常與WML嚴重程度的相關性，本研究探討單純低FT3水平與AIS患者WML嚴重程度的關聯性及因果效應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月1日至2021年9月1日在錦州醫科大學附屬第三醫院神經內一科住院的符合條件的AIS患者，共連續收集618例急性腦梗死患者的臨床資料，其中甲狀腺激素水平檢測及磁共振檢查等關鍵信息不全者28例，患明顯甲狀腺疾病及服用影響甲狀腺功能的藥物者16例，惡性腫瘤術后12人，合并急性感染及腎功能不全者59例，基礎資料數據缺失者79例，合并其他甲狀腺激素水平異常者68例，最終納入資料完整病例數356例。其中三項甲狀腺激素水平均正常者296例為對照組，單純FT3水平下降者60例為研究組。

1.2 納入標準

①患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標準［18］，頭MR上可見新發病灶者（DWI上為高信號）；②卒中發病7天內入院；③入院24小時內完善甲狀腺激素水平測定；④生命體征平穩，能配合完成病史采集、查體及其他輔助檢查；⑤獲取知情同意；⑥獲倫理委員會批準。

1.3 排除標準

①既往患甲狀腺本身疾病者或合并除單純FT3水平下降者：甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、橋本甲狀腺炎及亞急性甲狀腺炎等；②近1個月內服用左甲狀腺素鈉片、鋰劑、胺碘酮、類固醇激素、利福平及抗癲癇藥等影響甲狀腺激素的藥物者等；③合并腦外傷、腦出血、蛛網膜下腔出血及顱內占位性病變者；④多發性硬化、視神經脊髓炎譜系疾病、急性播散性腦脊髓炎等引起的脫髓鞘病變者；⑤引起甲狀腺激素急、慢性改變的重癥疾患：包括患心血管系統疾病（急性心肌梗死、急性心功能衰竭、急性心律失常）、消化系統疾病（急性胰腺炎、肝硬化腹水、慢性肝炎急性復發、肝臟移植）、嚴重阻塞性肺疾病、腎功能衰竭、惡性腫瘤、重癥多器官功能衰竭、嚴重的免疫系統疾病及血液系統疾病者等。

1.4 方法

第一步：收集并比較對照組和研究組患者的一般資料、既往病史、血清學生化檢測指標及顱腦磁共振影像資料的差異；第二步：依據Fazekas評分［19］評估每名入組患者的WML嚴重程度。將評分中0～2作為輕度組、3～4分為中度組，4～6分為重度組，比較三組患者的一般資料、既往史及血清學生化檢測指標的差異；第三步：采用傾向性評分匹配法將對照組和研究組行最鄰近匹配，驗證FT3水平和WML嚴重程度之間的因果效應。

1.5 觀察指標

入院收集所有患者的一般基礎資料，包括年齡、性別。既往病史包括腦血管（cerebrovascular disease, CVD）病史、HBP病史、CHD病史、房顫（atrial fibrillation, AF）病史、糖尿病（diabetes mellitus, DM）病史、吸煙史和飲酒史。血清生化指標包括糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin,GHB）、纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）、總膽固醇（total cholestrol, TC）、TG、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、HCY、胱抑素 C（cystatin C, Cys C）、尿酸（uric acid, UA）和肌酐（creatinine, Cr）水平。顱腦 MR影像學資料包括 T1WI、T2WI、DWI、ADC、FLAIR序列。

1.6 統計學分析

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布的計量資料以中位數和四分位數M（P25, P75）表示。兩組計量資料同時符合正態分布及方差齊性的比較采用兩獨立樣本t檢驗，否則采用Mann-WhitneyU檢驗；三組計量資料同時符合正態分布及方差齊的總體比較有無差異采用方差分析，否則采用Kruskal-Wallis檢驗。計數資料以百分率（%）表示，無論是兩獨立樣本還是三獨立樣本的比較均采用χ2檢驗或Fisher精確概率法進行比較。采用spearman相關性分析AIS患者WML嚴重程度的相關影響因素，單因素分析后差異有統計學意義的自變量再進行多元Logistic回歸分析。采用傾向性評分匹配法匹配對照組和研究組后計算平均干預效應。以α=0.05為檢驗水準，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組組各項指標的比較χ2

兩組在年齡、性別、HBP病史、CHD病史、AF病史、DM病史、吸煙史、飲酒史方面的占比及FIB、TG、HDL-C、Cys C、FT3水平、輕度WML及重度WML的差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組各項指標的比較

2.2 WML嚴重程度的各項指標比較

所有患者依據Fazekas評分量表分為輕度組、中度組和重度組。三組在年齡、CVD病史、HBP病史、CHD病史及TG、LDL-C、FT3水平方面的差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 WML嚴重程度的各項指標比較

2.3 WML嚴重程度的Spearman相關性分析

WML嚴重程度與年齡、HBP病史、CHD病史、DM病史、飲酒史、FIB、HCY和Cys C水平呈正相關；而與AF病史、TG、TC、LDL-C、UA和FT3水平呈負相關，見表3。

表3 WML嚴重程度的相關性分析

2.4 Logistic回歸分析WML嚴重程度的獨立影響因素

將單因素分析中有差異的指標（年齡、CVD病史、HBP病史、CHD病史、AF病史、DM病史、吸煙史、飲酒史、TG、LDL-C、FT3水平）作自變量，以WML嚴重程度為因變量，將輕度WML設定為參考類別。與輕度WML相比，不管是中度還是重度WML，年齡、患有CVD病史和HBP病史都是WML的獨立危險因素。單純低FT3水平是重度WML病變的獨立危險因素，而LDL-C升高是重度WML的獨立保護因素，見表4。

表4 WML嚴重程度的獨立影響因素

2.5 傾向性得分匹配法匹配研究組和對照組

前文WML嚴重程度的Logisitic回歸分析結果表明，低FT3水平是重度WML的獨立危險因素，為進一步驗證FT3水平和WML嚴重程度之間的因果效應，借助SPSS 22.0版本行最鄰近匹配法，將對照組與研究組的所有變量以0.02為卡鉗值行1∶1匹配，精確匹配0對，模糊匹配43對，共計匹配成功43對。匹配后兩組為對照組和研究組，僅在AF病史方面占比存在差異，其余各變量都均衡可比（P>0.05），如表5。FT3水平對WML嚴重程度影響的平均干預效應為0.387（P>0.05），可以認為FT3水平與WML嚴重程度的因果效應不顯著。

表5 A1組和B1組患者基礎資料的比較 （n=43）

3 討論

綜上，本研究得出結果：一方面，與甲狀腺激素水平正常組相比，單純低FT3水平組的輕度WML和重度WML的比例是有明顯差異的；另一方面，WML輕度組、中度組和重度組間FT3水平也是有明顯差異的，且單純FT3低水平是重度WML的獨立危險因素，這充分說明FT3水平與WML嚴重程度之間存在某種內在的聯系，然而，兩者間的因果效應并不顯著。這說明FT3水平與AIS患者腦小血管長期慢性缺血缺氧性損傷的嚴重狀態相關，與既往研究者［20-21］提出的FT3水平警示機體危重疾病狀態如腦腫瘤術后、不良心血管事件急性發作，嚴重肺部疾病、呼吸衰竭以及生命垂危等有著一致性。具體機制可能為FT3通過調節血糖和血脂濃度改變血管平滑肌對兒茶酚胺類物質的敏感性，從而增減血管外周阻力，參與腦血管病發生進展［22］。本研究觀察到LDL-C水平與FT3水平和重度WML的獨立相關性的趨向性一致，因此我們做出猜想，FT3水平有無可能通過調控血脂水平參與WML的發生進展。閱讀相關文獻，有研究者［23］提出較低濃度的FT3水平與AQP4通路介導的局灶性腦水腫相關，其可能機制為FT3對新生神經元的產生、生長和髓鞘成熟具有重要作用［24］。也有實驗研究［15］證實，FT3 可通過調控神經元和神經膠質細胞脂肪酸氧化來抑制神經細胞凋亡。然而，由于脂質種類的豐富性和復雜性，究竟哪些脂質成分可能參與這一路徑目前仍存有很大爭議。曾有一項研究［5］發現高甘油三酯血癥（≥1.7 mmol/L）對側腦室旁和皮層下的WML有保護作用，但該研究并未發現LDL-C水平對WML嚴重程度的影響，甚至有研究［25］直接否認高脂血癥和WML嚴重程度存在關聯，故此結論還需未來研究證實。

本研究還表明年齡是WML進展的獨立危險因素，無論是中度組患者與輕度組患者相比，還是重度組患者與輕度組患者相比，驗證了既往相關研究［3-5］的科學性。同時，患有腦血管病及高血壓病的患者相較于無相關疾病的患者，其WML的嚴重程度是更重的，這與既往WML嚴重程度與血壓相關的結論相似［6-9］。國外有研究者［25］認為相比于晚期高血壓，早期高血壓的WML更顯著，而國內張小峰等［26］研究者則認為異常晝夜舒張壓變異是顯著腦白質病變的獨立危險因素，這說明，合理調控血壓，減少血壓晝夜波動會有助于延緩該類患者血管病變進程，無論是大動脈粥樣硬化還是小動脈玻璃樣變。

此次研究我們采用了傾向性評分法將對照組和研究組匹配，使兩組之間各變量均衡可比，研究結論不僅與Logistic回歸得出的結論相對比，而且這種方法可以盡量減少樣本自選擇帶來的偏移，使研究結果更具有說服力。隨著人工智能發展，多模態影像勾選WML體積與計算機自動分析軟件處理相結合，如FreeSurfer和Kropper軟件的應用，未來評判WML的方法將會更加準確，更加多元。此外，本研究尚有一些局限性，首先是甲狀腺激素水平的相對一致性，既往研究［27］顯示，AIS發生后5天內FT3水平持續偏低，7至9天才開始慢慢恢復，此次研究我們納入的是發病7天內的AIS患者，發病至入院治療的時間窗稍寬，患者體內甲狀腺激素水平不能完全同時同步；其次，AIS患者發生腦卒中的神經功能障礙程度不一也可能對甲狀腺激素水平產生影響，既往有Meta分析［15］認為神經功能缺損程度與FT3水平降低存在關聯，因此，未來研究中我們應該加以考慮；再者，個體特質及基因表達的差異，對神經內分泌功能可能會產生影響，這種異質性是潛在的；另外，盡管收集數據前我們得到專業的影像閱片培訓，由于個人理解和主觀斷定的差異也會為研究結論帶來偏倚；最后，由于特殊人群入院率的偏倚造成了研究對象的年齡偏態選擇，也限制了此研究結論進一步延伸；當然，也不能完全排除一些未知混雜因素的影響，未來研究中動態監測甲狀腺激素水平及WML的影像演變將有助于驗證本研究結論的科學性。