PLR-PNI對TACE治療中晚期肝癌生存期的預測分析

龔祥雨，江斌

［ 1.錦州醫科大學，遼寧 錦州 121000；2.十堰市太和醫院（湖北醫藥學院附屬太和醫院） 肝膽胰診療中心，湖北 十堰 442000 ］

原發性肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC, 以下簡稱肝癌）是起源于肝細胞的惡性腫瘤，也是當前全球發病率第六，死亡率第三的惡性腫瘤［1］，大多數肝癌患者早期無明顯癥狀，診斷時已處于疾病的中晚期，常常失去根治性手術切除的機會。經導管肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization, TACE），是目前中晚期肝癌的首選治療方式［2］。然而并非所有中晚期肝癌患者都受益于TACE［3］，行TACE治療前對生存期進行預測，對指導臨床治療至關重要。越來越多證據表明［4-5］，炎癥反應和營養狀況在腫瘤發生發展中有重要作用，與患者生存預后密不可分，因此基于炎癥反應和營養狀況的預后指標如血小板和淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio,PLR）和預后營養指數（prognostic nutritional index, PNI）在各類癌癥中被廣泛研究評估，并有研究指出其與肝癌患者根治切除術后生存期相關［6］，但國內外有關 PLR聯合 PNI對肝癌經TACE治療生存預后評估的研究較少，本研究旨在通過構建PLR-PNI評分系統，討論其對中晚期肝癌患者經TACE治療的生存期的預測價值，以優化患者治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年9月至2018年9月在十堰市太和醫院住院接受TACE的肝癌患者95例。收集患者的一般資料（年齡、性別等）、腫瘤指標（腫瘤直徑、腫瘤數目、是否存在血管侵犯）、行TACE治療的次數，Child分級及相關血液檢查結果。所有病例都在行TACE前一周內進行抽血檢驗，檢測血清總白蛋白值（Alb）、總膽紅素（TBil）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、凝血酶原時間（PT）、甲胎蛋白（AFP）、血小板、淋巴細胞計數。PNI=血清總Alb值（g/L）+5×淋巴細胞計數（×109/L）；血小板與淋巴細胞比值（plateletto-lymphocyte ratio, PLR）=血小板計數（×109/L）/淋巴細胞計數（×109/L）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①根據原發性肝癌診療規范（2017版）的診斷標準［7］，診斷為肝癌；②行TACE前未行肝切除、射頻消融、肝移植等相關治療；③肝功能Child-Pugh A級或B級；④由肝膽外科、腫瘤科、影像科醫生和介入科醫生組成的肝癌MDT團隊認為HCC不可切除。排除標準：①臨床資料或隨訪資料丟失者；②隨訪時間≤1個月。本研究通過十堰市太和醫院倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.3 隨訪方式

經TACE術治療后1個月，所有患者均接受血液分析、肝功能、AFP、腹部磁共振或增強CT檢查，以評估腫瘤反應。對于腫瘤標志物水平升高，肝癌病灶增大或新結節的患者，再次住院進行TACE治療，如果患者由于身體狀態下降而無法耐受則終止TACE治療，術后隨訪3年，研究截止時間為2021年9月，隨訪方式采用電話和門診隨訪，OS為患者第一次行TACE當天至死亡或最后一次隨訪時間。

1.4 治療方式

對每位患者應用統一的TACE治療方案。局部浸潤麻醉下通過Seldinger技術由右側股動脈穿刺插管，在導絲引導下將導管選擇性插入腹腔干及肝右動脈行選擇性動脈造影，確認腫瘤供血動脈，再經導管行灌注化療（適量順鉑+表阿霉素），再用超液化碘油與造影劑混合乳劑行腫瘤血管栓塞，造影復查后結束操作，術后予以護肝、護胃、鎮吐及對癥支持治療。

1.5 統計學方法

采用SPSS 24.0統計軟件進行數據處理。計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩樣本比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗；利用受試者工作曲線（ROC）獲取PLR和PNI的最佳截止值；使用Kaplan-Meier法進行生存分析，并采用Log-rank法進行組間比較。采用Cox比例風險模型分析肝癌患者經TACE治療的生存預后的獨立影響因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 獲取PLR和PNI的最佳截止值

95例接受TACE治療的肝癌患者PLR為（95.2±16.7），PNI為（43.8±7.8）。以 3年總生存時間（overall survival, OS）作為標準，對PLR和PNI進行ROC曲線分析，結果顯示血沉和血小板-淋巴細胞比值（NLR）和PLR確定的曲線下面積（AUC）分別為0.67和0.61，所對應的最佳截斷點為96.3和46.2。然后根據截止值計算每個病例的PLR-PNI評分，分配如下：PLR和PNI均高于截止值的患者被分配2分，PLR和PNI中有一項高于截止值被分配1分，兩項均低于截止值的患者被分配0分。

2.2 不同的PLR-PNI分組的臨床資料的比較

相比于低分組（0分，1分），高分組（2分）患者腫瘤直徑更大，AST值更高、Alb值更低、凝血酶時間更長，同時高分組患者腫瘤血管浸潤更多，差異有統計學意義（P<0.05）；而年齡、性別、術前是否感染乙肝、ALT值、總膽紅素值、AFP水平，腫瘤數目，TACE治療次數等方面差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 不同PLR-PNI分組肝癌患者臨床資料比較

2.3 生存分析

利用Kaplan-Meier法進行生存分析，截止隨訪終點，本次研究中95名患者中有71名（74.7%）死于肝癌，隨訪患者的中位生存期為16個月（1～36個月）。其中1年、2年和3年的生存率分別為48.7%、26.0%和14.7%。PLR-PNI 0分組患者的結局最為良好，中位OS為24個月（95%CI：22.8～33.2），而1分組和2分組分別為11個月（95%CI：10.9～17.1）和 7個月（95%CI：9.9～14.1）。評分越低的分組，生存期越長，差異有統計學意義（F=7.236,P=0.035）。

2.4 回歸分析

單因素Cox回歸分析顯示，是否感染乙肝、AFP水平、腫瘤大小、血管侵犯、BCLC分期、PLR-PNI是影響肝癌患者TACE術后OS的危險因素。將上述因素依次引入Cox比例風險模型中進行多因素分析，結果顯示高水平AFP、腫瘤直徑更大、腫瘤有血管侵犯、BCLC分期為B或C期，PLR-PNI高評分是OS的獨立危險因素，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 影響肝癌患者生存的單因素和多因素分析

3 討論

TACE是中晚期肝癌的首選治療方法，然而在臨床實踐中并非所有患者均受益于TACE治療［3］，預測患者生存期對于指導后續治療具有重要意義，目前肝癌患者經TACE治療的生存預后尚無統一評價標準，因此需要準確預測生存預后的評價指標。許多因素都可以影響肝癌患者的生存預后，有研究表明，肝細胞癌發病機制與炎癥反應相關，特別是在我國，大多數原發性肝癌患者都是由潛在的慢性肝炎感染引起的。越來越多的研究證據表明炎癥反應和免疫因素與肝癌的發生，進展，轉移相關［8-9］。而PLR和PNI作為炎癥和免疫反應的重要組成部分，已被越來越的學者認為與肝癌的生存預后相關。

PLR是由血小板和淋巴細胞計算得出，作為重要炎癥和免疫指標，已被證明與多種癌癥的總生存率有關，包括肺癌、胃癌、宮頸癌等等，血小板水平的升高可使機體處于高凝狀態，引起血流速度減慢，有利于腫瘤的轉移。同時，淋巴細胞是免疫系統的重要組成部分，為癌癥免疫監視和免疫防御提供了細胞學基礎，且有證據表明淋巴細胞能產生有效的抗腫瘤細胞免疫反應，較低的淋巴細胞計數可引起免疫抗腫瘤能力降低，對癌癥的防御能力減弱，導致肝癌患者預后不良［10-11］。PNI是根據血清總Alb水平和淋巴細胞計數計算得出的，最初被提出是用于評估胃癌患者的圍手術期營養狀況和手術風險，但隨著研究進展，現已被用于評估不同類型癌癥患者的免疫營養狀況及預后［12］。淋巴細胞通過釋放腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素γ等細胞因子，來抑制癌細胞的發生、進展和轉移。淋巴細胞數量的減少會大大削弱機體的免疫功能，從而使癌細胞更容易發生免疫逃逸，導致癌癥患者預后不良［13］。而血清Alb由肝臟產生，是人體的重要營養指標，較低水平的Alb會引起肝功能不全，進而引起肝功能衰竭，導致肝癌患者預后不佳。

本研究聯合PLR和PNI構建評分PLR-PNI系統，通過比較PLR-PNI評分與患者臨床病理特征的相關性，發現評分更高的的患者AST、Alb、凝血功能等評價肝功能的指標更差，腫瘤直徑更大，血管浸潤數更多，說明炎癥反應越強、營養狀況越差，患者的肝功能的越差，腫瘤的生長更大和浸潤更嚴重；通過生存分析發現，患者評分越高，經TACE治療后的生存期越短，患者COX回歸分析提示PLR-PNI評分是肝癌患者預后的獨立危險因素，說明其可以有效預測患者行TACE治療的生存期，且通過對比分析發現，相比于單獨使用PNI、PLR，PLR-PNI系統能更好的反應患者炎癥反應、營養狀況，更準確的預測患者生存期。但本研究為回顧性的單中心研究，其次，許多其他反應機體炎癥反應和營養狀況的指標如C反應蛋白、NLR等未被納入研究，需要進一步的研究來證明炎癥反應和營養狀況與肝癌患者預后的關系。

綜上所述，PLR-PNI評分能較好地預測肝癌患者經TACE患者的生存期，評分越高，患者預期生存期越短，對于判斷患者的預后及制定治療方案有積極意義。