薯蕷皂苷元的藥理活性及其機制研究進展

劉姿宇 朱文斌 馮 博 王文豹 蔡德富 岳麗玲▲

1.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，黑龍江齊齊哈爾 161006；2.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥科學(xué)研究院，黑龍江齊齊哈爾 161006

薯蕷皂苷元廣泛存在于薯蕷科、豆科、姜科、蒟蒻薯科等植物中，是一種重要的類固醇類化合物[1]。古老醫(yī)學(xué)認為薯蕷皂苷元具有通經(jīng)絡(luò)、活血、利尿、促進消化、化痰等效果。當(dāng)代腫瘤研究表明，薯蕷皂苷元對多種病癥具有防治作用，如殺死腫瘤細胞、殺死炎癥因子、降血糖、降血脂等作用[2]。雖然薯蕷皂苷也有上述作用及功效，但薯蕷皂苷的溶解度遠不及于薯蕷皂苷元，進入人體后的釋藥速率不如薯蕷皂苷元，因此研究者大多選擇對薯蕷皂苷元進行研究。本文綜述國內(nèi)外近年相關(guān)薯蕷皂苷元作用及其作用機制的最新研究現(xiàn)狀，以供參考。

1 抗腫瘤作用及其機制

多項研究表明薯蕷皂苷元可以作用在腫瘤發(fā)生的不同進程中，包括增殖、凋亡、遷移等進程。與那些靶向藥物有所不同的是，薯蕷皂苷元具有多種活性靶點，可以通過多種作用機制發(fā)揮腫瘤殺傷作用。

1.1 誘導(dǎo)細胞凋亡和抑制增殖

凋亡是由基因控制的一種細胞程序性死亡方式，是導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的重要因素，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡是薯蕷皂苷元治療癌癥的重要機制之一。目前已知的細胞凋亡途徑有線粒體通路、死亡受體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路三條途徑[3]，薯蕷皂苷元主要通過線粒體依賴性內(nèi)在凋亡途徑和死亡受體依賴性外在途徑誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。王磊等[4]研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷元通過下調(diào)zeste基因增強子人類同源物2（EZH2）的表達抑制結(jié)直腸癌細胞增殖、誘導(dǎo)細胞周期阻滯并促進細胞凋亡發(fā)生，但其通過何種網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機制發(fā)揮作用尚需進一步探討。另有研究發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷元以劑量和時間依賴的方式抑制大腸癌細胞增殖，并通過調(diào)節(jié)抑癌基因（p53）和凋亡相關(guān)基因（Bcl-2）家族介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)大腸癌細胞凋亡，其機制可能與其抑制環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）信號通路的激活有關(guān)[5]。

薯蕷皂苷元可顯著抑制細胞增殖，對于多種類型的腫瘤細胞均有作用。多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種B淋巴細胞惡性增生的漿液源性病變，其可以自分泌白介素-6（IL-6）促進多發(fā)性骨髓瘤細胞的增殖，而薯蕷皂苷元可減少IL-6的分泌進而抑制人多發(fā)性骨髓瘤RPMI8226細胞增殖[6]。同時，薯蕷皂苷元還可以通過抑制配體蛋白質(zhì)（Wnt）/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）通路調(diào)控人骨肉瘤MG-63細胞的增殖和分化，從而發(fā)揮抗癌功效[7]。此外，薯蕷皂苷元可抑制人三陰性乳腺癌HCC1937細胞增殖與侵襲，其機制可能與薯蕷皂苷元可誘導(dǎo)腫瘤細胞G1期阻滯，下調(diào)Bcl-2表達以及上調(diào)凋亡相關(guān)基因（Bax）、半胱天冬酶家族成員3（Caspase-3）表達有關(guān)[8]。還有研究報道，薯蕷皂苷元對某些皮膚癌細胞的凋亡和DNA損傷也有著顯著影響，它可通過調(diào)控共濟失調(diào)毛細血管擴張突變基因（ATM）/p53通路介導(dǎo)的細胞凋亡、遷移和DNA損傷去抑制皮膚癌A431細胞的增殖[9]。

1.2 抑制腫瘤細胞侵襲和遷移

侵襲和遷移同屬于癌細胞惡性行為。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，薯蕷皂苷元可通過下調(diào)腫瘤細胞周期相關(guān)基因CDK2/4/6、CyclinD1，遷移相關(guān)基因N-cadherin、Vimentin的表達，阻滯細胞周期進程，促進細胞凋亡，阻止細胞遷移，從而抑制膀胱癌T24及5637細胞的增殖和侵襲，以更有效地殺傷膀胱腫瘤細胞[11]。而對于前列腺癌細胞，薯蕷皂苷元主要是通過負調(diào)控核因子-κB（NF-κB）/信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號級聯(lián)反應(yīng)減弱轉(zhuǎn)基因前列腺癌小鼠模型的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[12]。

1.3 其他可能機制

除上述提到的抗腫瘤機制外，還有其他方面的抗腫瘤機制，如細胞周期阻滯、端粒酶活性調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)腫瘤細胞分化、抑制免疫逃逸、藥物增敏及逆轉(zhuǎn)耐藥性、誘導(dǎo)自噬、調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等[13-14]。Chen等[15]研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷皂苷元處理過的肝癌HepG2細胞中E-Cadherin和間隙連接蛋白的表達增加，而間充質(zhì)標(biāo)志物N-cadherin、Vimentin、Snail和Slug表達有所減少，表明其對HepG2細胞中的EMT產(chǎn)生了抑制作用。此外，薯蕷皂苷元也可抑制宮頸癌荷瘤瘤體生長，調(diào)節(jié)細胞因子水平，增強機體免疫能力，抑制癌細胞免疫逃逸，其機制或許與抑制細胞程序性死亡-配體1（PD-L1）和PD-1 mRNA蛋白表達相關(guān)[16]。

2 抗炎作用

機體對侵入血管的損傷因子所發(fā)生的抵御反應(yīng)即為炎癥。Tsukayama等[17]證明薯蕷皂苷元可通過NF-κB轉(zhuǎn)位去抑制人非小細胞肺癌A549細胞中環(huán)氧合酶-2（COX-2）表達，其作用可被糖皮質(zhì)激素受體抑制劑RU486反轉(zhuǎn)。Tsukayama等[17]又采用脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠肝損傷模型進一步研究了薯蕷皂苷元的抗炎機制，研究結(jié)果表明，薯蕷皂苷元可通過糖皮質(zhì)激素受體下調(diào)COX-2和前列腺E2合酶-1（mPGES-1）表達，抑制LPS誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷巨噬細胞COX-2和mPGES-1。對于全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），薯蕷皂苷元可以顯著降低THP-1細胞的增生和炎癥細胞的浸潤與壞死。此外，在豆蔻佛波醇乙酯（PMA）分化的THP-1細胞中進行Toll樣受體2重組蛋白（TLR2）siRNA分析進一步證明其抗SIRS的機制是通過調(diào)節(jié)TLR2/髓樣分化因子88（MyD88）信號通路進行的[18]。薯蕷皂苷元在體內(nèi)具有較顯著的抗過敏作用，它可以提高人體T淋巴細胞的免疫力及對腸黏膜的敏感作用，從而降低腹瀉發(fā)病率以及肥胖細胞的滲入和脫粒，進而減輕炎癥[19]。除此之外，它還可以通過下調(diào)磷酸二酯酶3B（PDE3B）抑制RA滑膜細胞的炎癥反應(yīng)[20]。

3 降血糖作用

在降血糖方面，薯蕷皂苷元也具有一定的作用。如可以抑制pNF-κB，增加抗氧化酶的活性，降低活性氧（ROS）以及Bax和caspase-3的表達，從而改善糖尿病并發(fā)癥。然而，薯蕷皂苷元對糖尿病大鼠和正常大鼠血糖的影響卻有所不同，原因可能是高糖的病理條件下會增加大鼠對薯蕷皂苷元的藥物吸收[21]。侯娜[22]采用糖尿病周圍神經(jīng)病變的細胞模型研究薯蕷皂苷元對神經(jīng)病變N2a細胞凋亡的影響，結(jié)果得出其可通過下調(diào)高糖+LPS損傷的N2a細胞Bax、Cleaved Caspase-3表達，上調(diào)Bcl-2表達，進而去抑制N2a細胞凋亡。但部分糖尿病可能有胰島素抵抗，同時有相關(guān)研究顯示，薯蕷皂苷元可通過胰島素受體底物1（IRS1）/磷脂酰肌醇激酶3（PI3K）/絲氨酸/蘇氨酸激酶（Akt）通路顯著降低脂肪組織對胰島素的抵抗作用，因此薯蕷皂苷元有望成為治療胰島素抵抗的有效藥物[23]。

4 降血脂作用

高血脂是一種常見的多發(fā)病和常見病癥，甚至是心血管病的罪魁禍?zhǔn)祝踔吝€可能誘發(fā)肥胖。已有學(xué)者通過高脂肪食物誘發(fā)大白鼠非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）動物實驗研究證實，薯蕷皂苷元能顯著降低大鼠血液和肝臟的代謝變化，另外其也能通過沉默調(diào)節(jié)蛋白1（SIRT1）/腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，從而顯著預(yù)防NAFLD[24]。另外有研究表明，薯蕷皂苷元還可通過其他機制降低脂肪肝發(fā)生率，如可通過激活A(yù)MPK相關(guān)信號通路，抑制肝X受體α（LXRα）發(fā)揮抗大鼠NAFLD作用[25]。

5 抗抑郁、抗焦慮作用

薯蕷皂苷元在抑郁癥的聯(lián)合治療方面也有一定的作用。Balamurugan等[26]利用苯巴比妥酮誘導(dǎo)大鼠睡眠時間，探討薯蕷皂苷元和水飛薊素聯(lián)合抗抑郁作用。研究結(jié)果表明，薯蕷皂苷元和水飛薊素等生物活性化合物聯(lián)合使用對苯巴比妥鈉誘導(dǎo)大鼠睡眠時間具有協(xié)同抗抑郁作用。

焦慮是心理疾病中最為普遍的一種，它對患者的身體及心理都有很大危害。有學(xué)者[27]采用母體分離（MS）方法研究薯蕷皂苷元在雄性小鼠母體分離模型中對N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartic acid，NMDA）受體的作用，研究結(jié)果表明薯蕷皂苷元對MS小鼠具有抗焦慮癥樣作用，這種作用至少由NMDA受體介導(dǎo)。

6 其他作用

薯蕷皂苷元可以通過抑制巨噬細胞MiR-19b的表達，增強ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）依賴性膽固醇流出而抑制動脈粥樣硬化的進展[28]。同時，薯蕷皂苷元也具有抗過敏作用，但它本身并不具有直接調(diào)節(jié)胃腸道以及免疫系統(tǒng)的作用，其抗過敏作用很可能是通過改善食物過敏反應(yīng)模型小鼠的腸道菌群失調(diào)而發(fā)揮抗過敏性腹瀉作用的[29]。另外，薯蕷皂苷元可以顯著降低膽固醇，它可以通過高密度脂蛋白受體（SRB1）/羧酸酯酶1（CES-1）/膽固醇7-羥化酶（CYP7A1）/法尼醇X受體（FXR） 途徑加速膽固醇逆向轉(zhuǎn)運（RCT），增強膽固醇清除，故其可能成為緩解高膽固醇血癥的新候選藥物[30]。對于肺臟疾病的作用，薯蕷皂苷元主要通過降低轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）/Smad信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)實驗性肺纖維化EMT[31]，進而發(fā)揮治療作用。對于阿爾茨海默癥的治療研究，薯蕷皂苷元主要是通過降解Tau蛋白，進而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，其機制可能是通過誘導(dǎo)細胞發(fā)生自噬完成的[32]。薯蕷皂苷元還可通過誘導(dǎo)自噬降解PC12細胞中α-突觸核蛋白、清除細胞內(nèi)活性氧等而改善帕金森病細胞模型的損傷作用[33]。薯蕷皂苷元還被證實對肝纖維化具有一定的保護作用，通過抑制細胞外基質(zhì)蛋白的合成，調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路，進一步發(fā)揮特異性抑制膠原合成的功效[34]。有報道[35]表明，薯蕷皂苷元也具有一定的結(jié)腸保護作用，其對TNBS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸的保護作用可能是通過抑制NF-κB/IkB-α和Bax/Caspase-1信號通路來實現(xiàn)的。

7 展望

綜上所述，薯蕷皂苷元通過調(diào)控多種細胞信號通路發(fā)揮疾病的治療作用，且與增殖、分化、凋亡等眾多重要分子靶點密切相關(guān)。但是，目前關(guān)于其機制的探討并不十分全面，僅用于單一成分的藥物很少見。隨著醫(yī)藥領(lǐng)域的不斷發(fā)展，其應(yīng)用范圍會越來越廣，其作用機制也會越來越清楚，從而為更多疾病的防治和利用奠定基礎(chǔ)。