HER2 靶向治療在卵巢癌中的研究進(jìn)展

周許陽(yáng)，張媛

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北武漢 430022

卵巢癌是婦科病死率較高的惡性腫瘤，5 年生存率約49.1%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的數(shù)據(jù)，2020 年全球有新增病例約31 萬，死亡20 萬[1]。目前卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)細(xì)胞減滅、鉑類化療或新輔助化療、手術(shù)。但現(xiàn)階段卵巢癌治療仍不容樂觀，凸顯為耐藥常規(guī)化療的晚期或復(fù)發(fā)性疾病患者尋求新的治療方案的必要性。人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growthfactor receptor 2，HER2）基因被證實(shí)與乳腺癌發(fā)病密切相關(guān)。研究表明，HER2 基因在30%以上的人類腫瘤中存在擴(kuò)增/過度表達(dá)（如乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌等）。HER2 是一種跨膜酪氨酸激酶蛋白，屬于表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族成員之一。HER2 蛋白由胞外的配體結(jié)合區(qū)（extracellular domain，ECD）、單鏈跨膜區(qū)及胞內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶區(qū)（intracellular domains，ICD）三部分組成，由于尚未發(fā)現(xiàn)能與其直接結(jié)合的配體，HER2 蛋白主要通過與家族中其他成員形成異二聚體，或通過ECD 蛋白水解切割而被激活[2]。HER2 蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要有Ras/Raf/MAPK 途徑、PI3K/Akt 途徑和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活STAT 途徑等。HER2 癌基因主要通過抑制凋亡來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及腫瘤血管和淋巴管生長(zhǎng)，并提高腫瘤侵襲能力。HER2 狀態(tài)與卵巢癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)[3]，可能與HER2 調(diào)節(jié)卵巢癌干細(xì)胞相關(guān)[4]。因此本文將對(duì)HER2 與卵巢癌的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 HER2在卵巢癌中的表達(dá)及功能

卵巢癌中HER2 過表達(dá)率在不同研究中差異較大（16.9%～39.2%），HER2 檢測(cè)程序隨著時(shí)間的推移而發(fā)展，近年來陽(yáng)性率趨于一致（11%～16%）[5]。HER2/neu 過表達(dá)/擴(kuò)增的低發(fā)生率及卵巢癌中HER2/neu 腫瘤異質(zhì)性可限制HER2 靶向治療在復(fù)發(fā)性化療耐藥卵巢癌中的作用。現(xiàn)階段主要通過免疫組化靶向ECD 蛋白評(píng)估HER2 表達(dá)，但HER2 胞外段ECD與HER2 基因擴(kuò)增相關(guān)性較小，僅認(rèn)為與曲妥珠單抗反應(yīng)性相關(guān)[6]。42%的漿液性卵巢癌（ovarian serous cancer，OSC）患者為高HER2 ICD/低ECD 水平，但OSC 的HER2 ICD/ECD 狀態(tài)與臨床病理特征或生存率沒有顯著相關(guān)性。由此提示，表達(dá)低ECD/高ICD的OSC 可能受益于單獨(dú)針對(duì)ICD 的治療（如拉帕替尼或阿法替尼）或與ECD 定向藥物（如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）聯(lián)合使用[7]。對(duì)卵巢癌樣本研究中觀察到的磷酸化HER2（phospho-HER2，p-HER2）陽(yáng)性患病率為45%[8]。在一項(xiàng)針對(duì)曲妥珠單抗治療的卵巢癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)29.4%有p-HER2+，但是不伴有HER2 基因擴(kuò)增，表明卵巢癌發(fā)展與HER2 過表達(dá)/擴(kuò)增不絕對(duì)相關(guān)，同樣在HER2 低陽(yáng)性乳腺癌患者的病理完全緩解率和生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。體外在沒有HER2 基因擴(kuò)增的情況下HER2 能驅(qū)動(dòng)腔內(nèi)乳腺癌干細(xì)胞促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展[10]，因此低表達(dá)HER2 腫瘤的靶向治療值得探討。

研究證明，HER2 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉烷化療抵抗，靶向HER2 可增強(qiáng)化學(xué)敏感性。此外，其他ErbB 信號(hào)通路促進(jìn)上皮性卵巢癌（epithelial ovarian carcinoma，EOC）化療耐藥。EGFR 通過誘導(dǎo)B 淋巴細(xì)胞瘤基因-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）驅(qū)動(dòng)對(duì)順鉑耐藥[11]，HER3 的活化已被證明可通過激活A(yù)kt途徑驅(qū)動(dòng)EOC 細(xì)胞中的化療耐藥[12]。

2 HER2靶向藥物在卵巢癌中的研究

2.1 單藥治療

2.1.1 單克隆抗體 現(xiàn)階段主要的HER2 靶向藥物是曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，靶向不同HER2 胞外域位點(diǎn)，但在卵巢癌相關(guān)臨床研究中顯示，兩種藥物單藥治療顯示低反應(yīng)性[13]。

曲妥珠單抗（Trastuzumab）治療作用依賴于HER2 表達(dá)程度。曲妥珠單抗在HER2 2+和3+卵巢癌患者中產(chǎn)生7.3%的反應(yīng)率，39%的患者表現(xiàn)出疾病長(zhǎng)期穩(wěn)定，曲妥珠單抗在HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌中單藥治療時(shí)顯示出較高反應(yīng)率（15%～25%）[14]。同樣在體外研究中曲妥珠單抗抑制SKBR3 細(xì)胞增殖，但對(duì)SKOV3 細(xì)胞沒有顯著影響，可能是由于SKOV3是一種PTEN 低表達(dá)的細(xì)胞系，且缺乏GTP 結(jié)合蛋白（GTP-binding protein，Di-Ras3 別稱ARHI）[15]，因此SKOV3 較少依賴HER2 進(jìn)行增殖和存活，同樣在二聚體親和體分子比單體ZHER2:342更好抑制SKBR3 細(xì)胞生長(zhǎng)，但對(duì)SKOV3 未見明顯抑制作用[16]。曲妥珠單抗耐藥SKOV3 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)在不伴有基因突變情況下結(jié)合位點(diǎn)增加3 倍或更大而結(jié)合能力下降，表明曲妥珠單抗可能導(dǎo)致ECD 結(jié)合表位改變[17]。另一項(xiàng)研究中顯示，曲妥珠單抗耐藥SKOV3細(xì)胞膜表達(dá)的HER2 降低，而HER3 水平更高[18]。曲妥珠單抗的效果還與給藥時(shí)間相關(guān)[10]。當(dāng)在腫瘤可觸及時(shí)給予曲妥珠單抗治療（晚期治療），僅抑制HER2 擴(kuò)增及腫瘤生長(zhǎng)[10]，表明應(yīng)在早期給藥曲妥珠單抗，而卵巢癌常在晚期才被確診，因此良好的早期診斷對(duì)HER2 靶向治療同樣重要。

帕妥珠單抗（Pertuzumab）作用機(jī)制是抑制HER2 的二聚化[19]，在一項(xiàng)鉑耐藥卵巢癌患者的Ⅱ期研究中，4.3%的患者經(jīng)帕妥珠單抗單藥治療得以緩解，另6.8%的患者疾病穩(wěn)定期持續(xù)至少6 個(gè)月。此外還觀察到2 例p-HER2 陽(yáng)性患者有較長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期（20.9 周）[20]，帕妥珠單抗已被證明在HER2 陰性和陽(yáng)性卵巢癌異種移植模型中有效。

2.1.2 抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody drug conjugate，ADC）由于靶向藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用較弱，抗腫瘤藥物針對(duì)性不夠而導(dǎo)致?lián)p傷正常組織和細(xì)胞，限制其臨床應(yīng)用，當(dāng)化療藥物與抗體偶聯(lián)時(shí)在癌癥治療中產(chǎn)生更好的治療效果和更低的毒性。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，抗體-藥物偶聯(lián)物，包括曲妥珠單抗-deruxtecan（T-DXd）[21]和曲妥珠單抗-雙卡霉素（SYD985）[22]可能同時(shí)作用于HER2 陽(yáng)性乳腺癌和HER2/低表達(dá)水平的腫瘤中[23]。

曲妥珠單抗-emtansine（T-DM1）已獲準(zhǔn)用于治療HER2 陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌[24]。有研究顯示，T-DM1 在3 例卵巢癌患者中觀察到病情無進(jìn)展超過6 個(gè)月[25]。還有伊達(dá)比星-ZHER2親和體偶聯(lián)物保留伊達(dá)比星對(duì)SKOV3 較好的殺傷作用，同時(shí)具有高效和特異性[26]。SYD985 在沒有外周血淋巴細(xì)胞時(shí)較T-DM1 具有更高的細(xì)胞毒性作用，且對(duì)HER2 低表達(dá)細(xì)胞有一定殺傷作用[27]。Alavizadeh 等[28]證實(shí)含有脂質(zhì)體的HER2親和體-順鉑可改善HER2過表達(dá)腫瘤模型中順鉑的治療活性。曲妥珠單抗修飾的多功能聚合物粒體表柔比星在HER2 陽(yáng)性SKOV3 細(xì)胞中可誘導(dǎo)更好的靶向性、細(xì)胞毒性和穿透性。

2.1.3 小分子抑制劑 小分子抑制劑較單抗靶向性低，但對(duì)低ECD 腫瘤細(xì)胞效果較好。單靶點(diǎn)ErbB藥物在化療耐藥ECO 患者中顯示出極低反應(yīng)[29]，可能是其他ErbB 受體的代償激活下游通路，當(dāng)對(duì)單靶點(diǎn)ErbB 藥物產(chǎn)生耐藥性時(shí)靶向所有ErbB 受體是有效的治療策略。如曲妥珠單抗治療后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的乳腺癌患者被證明對(duì)拉帕替尼有反應(yīng)[30]，拉帕替尼是一種可逆的小分子抑制劑，具有HER2 和EGFR酪氨酸激酶抑制作用[31]。阿法替尼[32]和奈拉替尼[33]是不可逆的HER 受體酪氨酸激酶抑制劑，這幾種小分子抑制劑均可抑制卵巢癌細(xì)胞增殖與遷移，甚至可提高卵巢癌紫杉醇耐藥細(xì)胞的化療反應(yīng)性[34]。

2.2 聯(lián)合治療

2.2.1 不同HER2 靶向治療聯(lián)用 相較于HER2 靶向單藥治療，聯(lián)合用藥具有更好的反應(yīng)。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗與不同的HER2 表位結(jié)合并具有互補(bǔ)的作用機(jī)制[35]，因此兩種藥物聯(lián)合給藥時(shí)，可提供更全面的HER2 信號(hào)傳導(dǎo)阻斷，且比HER2 陽(yáng)性腫瘤模型中單獨(dú)使用任一藥物具有更大的抗腫瘤活性[36]。曲妥珠單抗-帕妥珠單抗在卵巢癌臨床前研究中發(fā)現(xiàn)較單藥治療更好抑制HER2 高表達(dá)和低表達(dá)卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)，可能是帕妥珠單抗能更好地與HER2 低表達(dá)腫瘤結(jié)合。Thouvenin 等[37]報(bào)道在1 例ErbB 擴(kuò)增的Ⅳ期高級(jí)別OSC 患者化療耐藥后，接受曲妥珠單抗-帕妥珠單抗的聯(lián)合治療（未聯(lián)用化療），36 個(gè)月后仍可見轉(zhuǎn)移灶縮小，表明HER2 靶向治療聯(lián)用具有非HER2 介導(dǎo)的作用機(jī)制。

2.2.2 HER2 靶向治療與化療 以往HER2 陽(yáng)性乳腺癌[38]和HER2 陽(yáng)性晚期胃癌研究發(fā)現(xiàn)，化療中加入曲妥珠單抗或納拉替尼[39]具有更好的治療效果。在順鉑治療的卵巢癌細(xì)胞系及卡鉑-紫杉烷聯(lián)合治療的乳腺癌細(xì)胞系中使用抗HER2 單克隆抗體，證明具有協(xié)同細(xì)胞毒性[40]。曲妥珠單抗+多西他賽被批準(zhǔn)為HER2 陽(yáng)性乳腺癌一線治療方案，且加用帕妥珠單抗進(jìn)行一線治療后具有長(zhǎng)期生存獲益。在卵巢癌細(xì)胞系體外研究中發(fā)現(xiàn)，HER2 高表達(dá)細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性增加，可能與HER2 陽(yáng)性細(xì)胞分裂迅速有關(guān)。HER2 過度表達(dá)/擴(kuò)增的卵巢癌患者對(duì)鉑類化療反應(yīng)良好，但仍會(huì)復(fù)發(fā)并出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[41]。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的聯(lián)用在卵巢癌動(dòng)物模型中可增強(qiáng)雌激素受體α 陽(yáng)性卵巢癌對(duì)內(nèi)分泌治療和化療敏感[42]。帕妥珠單抗與吉西他濱聯(lián)用在晚期鉑耐藥上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的患者中具有更好的客觀反應(yīng)率（13.8%）和略長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期[43]，因此HER2 靶向治療與化療聯(lián)用是可行的。

2.2.3 HER2 靶向治療與免疫治療 多項(xiàng)研究表明，曲妥珠單抗作用依賴于免疫細(xì)胞，曲妥珠單抗通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用抑制HER2 低表達(dá)腫瘤[44]，并改變腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增加及提高免疫細(xì)胞活性，但可部分通過誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中干擾素γ 上調(diào)腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞程序性死亡配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）表達(dá)導(dǎo)致免疫抑制。在多項(xiàng)研究中HER2 靶向治療能夠提高腫瘤細(xì)胞PD-L1 表達(dá)，PD-1/PD-L1 抑制與HER2靶向治療聯(lián)用已取得一定效果[45]。

綜上，卵巢癌高復(fù)發(fā)和耐藥性是亟待解決的問題，近年來新型治療藥物用于治療復(fù)發(fā)性乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突變?nèi)〉靡欢ǖ倪M(jìn)展，但現(xiàn)行療法對(duì)患者生存期延長(zhǎng)不到1 年[46]，迫切需要發(fā)掘新的治療策略。

HER2 在上皮性卵巢癌中的表達(dá)率高達(dá)1.8%～35%，似乎與較差預(yù)后及順鉑耐藥有關(guān)，而對(duì)卡鉑、紫杉醇、多柔比星、吉西他濱和厄洛替尼的耐藥性沒有顯著關(guān)聯(lián)[12]。HER2 靶向單藥治療效果并不令人滿意，曲妥珠單抗聯(lián)合化療在低至中度HER2 蛋白水平或基因拷貝數(shù)腫瘤患者中增強(qiáng)化療敏感性，這與之前研究結(jié)果是相矛盾的，考慮可能是腫瘤異質(zhì)性或曲妥珠單抗的其他作用機(jī)制所致[47]。

總之，HER2 突變、下游通路激活及細(xì)胞周期調(diào)控因子等均可能導(dǎo)致HER2 靶向治療失效。通過對(duì)現(xiàn)階段HER2 靶向治療在卵巢癌中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行分析，探索其在卵巢癌中耐藥機(jī)制，從而發(fā)掘可行的卵巢癌治療方法。