乳酸在神經系統疾病中的研究進展

段權博，趙開勝

延安大學醫學院，陜西延安 716000

乳酸（lactic acid，LA）作為一種有機物，無色澄清，可溶于水，由丙酮酸還原而來，此反應由乳酸脫氫酶催化，所需的氫原子由3-磷酸甘油醛氧化為1，3-二磷酸甘油酸所產生的還原型輔酶I+氫離子（NADH+H+）提供。3-磷酸甘油醛脫氫產生的NADH+H+，在缺氧情況下還原丙酮酸產生LA。故在傳統意義上認為：任何器官LA 含量增加均與低灌注或缺氧有關，LA 是無氧酵解產生的廢物。但隨著檢測手段的不斷發展，人們對中樞系統的代謝途徑、機制的認識不斷加深，發現LA 似乎不僅只是作為腦代謝過程中的廢物。

腦微透析技術（cerebral microdialysis，CMD）是一種侵入性床旁監測技術，其將具有半透膜探針的導管放置在腦實質（通常位于額葉）。通過輸送模擬腦脊液的灌注液，CMD 膜將允許小分子（如乳酸、丙酮酸和葡萄糖）進入灌注液并以固定的時間間隔進行分析。返回的灌注液（稱透析液）模擬腦實質的細胞外液，因此透析液中分子濃度的變化可反映腦內生理學的改變[1]。CMD 等技術應用越來越普及，人們對腦內代謝途徑的認知也進一步加深[2]。研究發現，LA在中樞系統疾病的演變過程中不僅扮演著“加害者”的角色，同時也扮演著“保護者”的角色。本文將分別闡述LA 在顱腦損傷、缺血性腦卒中、蛛網膜下腔出血等幾種常見的神經系統疾病演變過程中的作用。

1 顱腦損傷

20 世紀90 年代，顱腦損傷（traumatic brain injuries，TBI）一直被稱為“無聲的流行病”[3]，TBI存活者通常還面臨著認知功能障礙、進行性神經變性、阿爾茨海默病等風險[4]。

重型TBI 會引起神經及血管的機械性損傷，導致腦內微循環障礙，造成繼發性腦損傷[5]。以往的研究發現，與TBI 短期及長期預后相關的病理生理機制包括軸突損傷、血腦屏障破壞、谷氨酸神經毒性、神經能量缺陷、缺乏神經營養支持等，這些特征也為識別體液中的分子提供了機會，而這些分子也可能成為臨床相關性的候選生物標志物[4,6-7]。

1994 年，Pellerin 和Magistretti 提出“星形膠質細胞-神經元乳酸穿梭”模型。該模型揭示星形膠質細胞和神經元間存在代謝聯系，其基礎是星形膠質細胞中谷氨酸刺激糖酵解以產生更多的LA，而LA又可通過三羧酸循環被神經元細胞有效氧化，以支持與神經元活動增加相關的能量需求[11-15]。腦外傷后，LA 升高可能是高程度的糖酵解或代謝危機導致[8]。當出現線粒體功能障礙時，神經元細胞無法有效利用LA，導致LA 堆積引發代謝危機并進一步損傷神經細胞。也有研究[9]證實，TBI 后存在線粒體功能障礙，提示改善線粒體功能障礙可能成為改善TBI 患者預后的新方向。

1.1 腦內微透析乳酸

腦外傷發生時除了直接或間接損傷腦組織外還會引起腦內微循環障礙[10]。神經元在早期（15min）就已出現酸中毒，且這一情況可持續168h[11]。微透析液生物標志水平有助于區分TBI后因高程度糖酵解引發的LA 升高或線粒體功能障礙引起的代謝危機。預測不良結局的標志物水平如下：LA/丙酮酸比值>40、LA>1.5mmol/L、葡萄糖<0.2mmol/L、丙酮酸<25μmol/L、谷氨酸>5μmol/L和甘油>50μmol/L[12]。其中LA/丙酮酸比值被認為是一個在區分無氧代謝和氧化還原狀態時的敏感指標[8]。LA/丙酮酸比值>25 被認為是腦氧化代謝受損，而LA/丙酮酸比值>40 則被認為是腦能量危機的臨界水平[13]。因此，在分析腦內微透析乳酸（cerebral microdialysis-Lactic acid，CMD-LA）時應考慮LA/丙酮酸比值以區分高程度的糖酵解或線粒體功能障礙[8,14]。有學者提出，急性期的高糖酵解似乎可反映為逆轉大量谷氨酸釋放引起的離子失衡所需要的能量，亞急性期葡萄糖利用率的下降可能反映線粒體功能受損[4]，在小鼠模型中觀察到TBI 后糖酵解的急劇增加及數天后出現的代謝受損[15]。

1.2 腦脊液乳酸

腦脊液乳酸（cerebrospinal fluid-Lactic acid，CSF-LA）在成人中的參考值為1.00～2.20mmol/L，兒童為0.88～2.71mmol/L[16]。TBI 后釋放到細胞間隙的LA 優先被星形膠質細胞吸收，迅速分散到整個胞體中，沿著脈管系統從星形膠質細胞的終足釋放出去，最終從血管周圍淋巴系統和靜脈快速清除。星形膠質細胞攝取LA 的速率是其釋放能力的2～4 倍[12,17]，當線粒體功能受損時，導致LA 堆積并減少通過脈絡叢將LA 從受損的腦組織中清除[18]。重度TBI 患者CSF-LA 與其3d 內病死率呈正相關，且與神經功能障礙有關[19]。Marco 等[4]研究發現：TBI 死亡患者的腦脊液谷氨酸及LA 濃度顯著增高，當設定谷氨酸臨界值>57.75 時，谷氨酸提供80%的敏感度和84.62%的特異性；設定LA臨界值>4.650時，CSF-LA提供100%的敏感度和85.71%的特異性。在預測TBI患者腦死亡方面，兩者作用幾乎相同。有報道顯示CSF-LA 是預后不良的獨立相關因素[20]。

1.3 血清LA

TBI 發生后，除直接或間接損傷腦組織外，繼發性腦損傷也與全身性障礙如低氧血癥、貧血、發熱、電解質紊亂等密切相關，這些均可對患者的預后產生影響。血清LA（serum-lactic acid）是反映危重癥患者全身生理狀態的良好標志物，血液中的LA水平主要取決于肝、腎的合成速度和代謝速率，LA的升高考慮可能是組織灌注不足、高程度糖酵解或腎上腺能刺激所致[20-22]。

TBI 后，LA 從腦組織釋放到血液的比率高于吸收，但缺乏關于LA 代謝的有力證據[12]。有報道顯示：TBI 后第1 天CSF 葡萄糖與血清葡萄糖之間具有一定相關性，CSF-LA 與血清LA 間的相關性更顯著[20]。以上結果說明腦LA 從血管周圍淋巴系統和靜脈快速清除，另外，高濃度的血LA 會產生一個巨大的向內濃度梯度將LA 帶入腦內[12]。高乳酸血癥可增加腦細胞對LA 的利用率。在健康人中，大腦吸收的LA幾乎被完全氧化，占其能源需求的8%，當動脈LA水平分別為3.9mmol/L 和6.9mmol/L 時，LA 對總氧化的貢獻分別為19%和27%[12,23]。也有報道顯示：大腦在高強度運作時，血漿對大腦能量的貢獻可高達60%[24]。TBI 發生后，糖異生與糖原分解這一代謝過程發生變化，通過追蹤LA 中13C 發現，來自LA 的糖異生占全身葡萄糖攝取率的（67.1±6.9）%，而在健康組中僅（15.2±2.8）%，此結果表明TBI 后除損傷部位直接吸收、利用LA，將之作為“直接”腦燃料外，內源性LA 也可通過糖異生支持腦代謝，作為TBI 后的“間接”腦燃料[25]。

在成人中血清LA 升高與較重的腦損傷程度及較差的臨床預后相關[10,22]。有研究報道，早期較低的LA 清除率與較差的臨床預后相關。在關于兒童TBI的報道中顯示：入院時血清LA 與入院血糖呈正相關，且LA 與病死率獨立相關，其預測效能高于血糖[26]。

1.4 TBI 后與LA 相關的臨床治療

TBI 的早期階段[（33±16）h]，通過補充外源性LA（高滲LA 溶液）可起到減少腦內谷氨酸濃度等作用，從而改善腦內代謝、血流動力學情況，但對高滲LA 在抗水腫方面是否與其他高滲溶液（如高滲鹽水等）存在差異還需進一步驗證[27]。有報道顯示：高滲鹽水相比甘露醇具有更好的降低顱內壓及改善顱內血液循環的作用[28]。另外，已有研究顯示通過輸注高滲乳酸鈉溶液對TBI 動物模型和患者的生存率及認知恢復具有積極作用[29]。但也有研究提出不同的觀點，在一項關于動脈LA 與顱內壓自動調節的研究中顯示：較高的動脈LA 與較差的壓力自動調節相關，提示在補充外源性LA 時應持謹慎態度，有必要在治療過程中評估顱內壓自動調節狀態[21]。

2 缺血性腦卒中

腦LA 由星形膠質細胞產生，LA 通過單羧酸轉運蛋白（monocarboxylic transporter，MCT）作為能量底物供給神經元，LA 的運輸和丙酮酸的形成是神經元和星形膠質細胞之間代謝耦合的重要組成部分[30]。在一項關于缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）神經元細胞變性的報道中提到：LA 的產生和供應通過缺氧誘導因子調節，缺氧可使神經元細胞凋亡，但缺氧誘導因子可對神經元細胞起到保護作用。最終發現當星形膠質細胞產生的LA 減少時，可促使IS 患者發生神經元變性，即星形膠質細胞來源的LA，可改善IS 患者預后[31]。

另外，LA 在預測IS 并發癥時也起到重要的作用。IS 出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）是卒中溶栓治療后常見的嚴重并發癥，故早期診斷及治療HT 對改善患者預后起著至關重要的作用。有報道顯示：松屬素在t-PA 溶栓后可減少HT，分析腦內及血清中代謝物變化并通過線性回歸分析發現，LA 與HT 的發生高度相關，提示LA 可能是預測HT的潛在生物標志物[32]。

3 蛛網膜下腔出血

蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）占卒中的5%，約1/2 的SAH 患者年齡<55 歲，1/3 的SAH 患者在疾病發生的最初幾天至幾周內死亡，多數存活者伴有長期的神經功能障礙[33]。因此，預測SAH 患者預后具有重要意義。血清LA 是預測病死率的獨立因子，入院時血清LA 升高代表更高的病死率、3 個月內不良結局的發生率，且與疾病嚴重程度相關[34-35]，最佳臨界值2.3mmol/L，預測病死率的敏感度和特異性分別為87.5%和68.5%[36]。另一項研究表明：入院后48h 的血清LA 水平是SAH 患者不良預后的最佳預測因子，具有高度的特異性[37]。

運用微透析技術發現SAH 時CMD-LA 升高，其原因是高程度的糖酵解而非缺氧，這種糖酵解模式與良好的遠期預后密切相關，提示LA 可作為受傷腦組織的能量底物[38]。有報道顯示：超過80%的顱內高壓患者在ICP 首次升高前表現出代謝紊亂[39]。一些研究表明：與糖酵解相關的代謝特征[定義為CMD-LA 濃度>4mmol/L 和丙酮酸濃度>119μmol/L，腦組織氧壓>20mmHg（1mmHg=0.133kPa）]與SAH患者更好的臨床結果相關[40]。

3.1 遲發性腦缺血

遲發性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）是SAH 發生后的常見并發癥之一。發生DCI 的患者在入院后24h 內血清LA 水平明顯高于未發生DCI的患者（P=0.006），且血清LA 與血糖間存在顯著相關性（P<0.001）[41]。運用微透析技術發現：CMD-LPR升高所代表的代謝危機有可能出現在DCI 發生前16h，為早期預測、干預DCI 提供了思路[42]。

3.2 分流依賴性腦積水

關于分流依賴性腦積水（shunt-dependent hydrocephalus，SDHC）的相關研究報道當鞘內CSF-LA>5.5mm 時，可有效預測SDHC 的發生[43]，提示除腦室內CSF-LA 外，鞘內CSF-LA 亦是預測SDHC 的有效參數。Taccone 等[44]研究發現：入院時的腦脊液葡萄糖/LA 比值與不良結局獨立相關，較低的比值可能預示著較差的神經系統預后。

4 討論

以往認為LA 是代謝產生的廢物，LA 的堆積與患者不良預后相關，但隨著技術的發展，人們對LA的認識更加全面。在常見的神經系統疾病中，LA 更像是一把“雙刃劍”，既能為疾病的診治、判斷預后提供參考并對神經系統提供保護作用，同時堆積的LA 又能對神經系統產生損害。所以，如何利用LA使其在疾病的發生發展過程中起到積極作用似乎是今后臨床研究的一大方向。